所有通過有性生殖繁衍的物種都依賴減數(shù)分裂從二倍體生殖細胞中產(chǎn)生單倍體配子，例如，人類通過減數(shù)分裂產(chǎn)生卵子和精子，二者結(jié)合為受精卵，進而發(fā)育成新個體。
迄今為止，關(guān)于減數(shù)分裂的最詳盡研究主要在非人類生物中進行，這既是因為缺乏可靠的人類減數(shù)分裂體外模型，也因獲取人類減數(shù)分裂細胞存在技術(shù)障礙和倫理限制。若能在體外培養(yǎng)的人類細胞中建立誘導減數(shù)分裂的方法，將極大推動對這一關(guān)鍵生殖過程的研究。此外，全世界約有六分之一的人不孕不育，而減數(shù)分裂失敗是其中的主要原因，因此，這也將為廣大不孕不育患者提供具有變革意義的治療方法。
2025 年 8 月 15 日，哈佛大學喬治·丘奇（George Church）團隊在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Initiation of meiosis from human iPSCs under defined conditions through identification of regulatory factors 的研究論文。
該研究建立了一種從男性或女性的人類誘導多能干細胞（iPSC）中直接啟動減數(shù)分裂的方法--DNMT1 抑制 + 類視黃酸信號激活 + 調(diào)控因子過表達，在培養(yǎng)皿中跳過原始生殖細胞（PGC）階段，在 15 天內(nèi)快速激活減數(shù)分裂。這項新研究不僅為不孕不育研究打開了新大門，還讓我們首次在顯微鏡下實時觀測自身生殖細胞的誕生過程。
該論文的通訊作者、著名遺傳學家 George Church 教授表示，健康的卵子和精子是通過極其復雜且容易出錯的減數(shù)分裂過程的產(chǎn)物。而這項研究在培養(yǎng)皿中復制了減數(shù)分裂的一個典型特征，這是一項突破。目前我們已具備極大的優(yōu)勢，能夠找到引導細胞完成減數(shù)分裂剩余步驟的方法，這將為模擬減數(shù)分離過程中的多種缺陷提供基礎(chǔ)，并為那些自身無法有效完成這一過程的人創(chuàng)造健康的生殖細胞。
為什么減數(shù)分裂如此重要？
減數(shù)分裂是卵子和精子形成的必經(jīng)之路，在體內(nèi)，卵子和精子的前體細胞（卵原細胞、精母細胞）會先經(jīng)過原始生殖細胞（PGC）階段，然后進入減數(shù)分裂。減數(shù)分裂過程的核心任務(wù)是將細胞中染色體數(shù)量減半，從而確保精卵結(jié)合后的受精卵的染色體數(shù)量正常。
在現(xiàn)實世界中，約有 15% 的夫婦受不孕不育癥的困擾，其中，減數(shù)分裂失敗是主要原因之一。然而，人類的減數(shù)分裂機制長期依賴仍是"黑匣子"--倫理限制了獲取活體生殖細胞，而動物模型與人類存在差異。
解鎖減數(shù)分裂
研究團隊篩選了近百種基因，最終發(fā)現(xiàn)三重調(diào)控組合可高效啟動減數(shù)分裂：
1、表觀遺傳重置器：DNMT1 抑制劑（GSK3484862）快速擦除抑制基因表達的 DNA 甲基化，清除基因組"分子枷鎖"，提高細胞進入減數(shù)分裂的效率。
2、信號激活劑：視黃酸（AM580）模擬體內(nèi)生殖腺信號；
3、基因開關(guān)：已知能夠穩(wěn)定線粒體的 BCL2 基因是在減數(shù)分裂誘導過程中防止程序性細胞死亡所必需的。該研究進一步篩選到三個激活減數(shù)分裂的調(diào)控基因--BOLL、MEIOC 和 HOXB5。
結(jié)果顯示，DNMT1 抑制劑 + 視黃酸信號激活 + 過表達調(diào)控因子（過表達 BCL2 及 BOLL/MEIOC/HOXB5 中的任何一個），能夠在 15 天內(nèi)迅速激活減數(shù)分裂。
在優(yōu)化方案下--34°C 培養(yǎng) + 15 天誘導，單細胞測序結(jié)果證實：22% 的細胞表達減數(shù)分裂核心基因（SYCP3/REC8 等），轉(zhuǎn)錄組與人類胎兒生殖細胞高度匹配；顯微見證關(guān)鍵階段：染色體軸形成（HORMAD1 標記）、聯(lián)會復合體組裝（SYCP3/SYCE1共定位）、重組啟動（DMC1 焦點）--研究團隊首次在人類活細胞中捕獲到了減數(shù)分裂動態(tài)。
意外發(fā)現(xiàn)：低溫環(huán)境是"隱藏加速器"
研究團隊意外發(fā)現(xiàn)，34℃ 的體外培養(yǎng)溫度，顯著提高了細胞進入減數(shù)分裂的效率，研究團隊認為，男性睪丸溫度低于體溫，因此在適當?shù)牡蜏嘏囵B(yǎng)下效率更高，而女性的細胞同樣受益，這表明溫度可能是減數(shù)分裂中跨性別保守的調(diào)控因素。
傳統(tǒng)方法需要 120 天時間經(jīng)過原始生殖細胞（PGC）階段，而新技術(shù)只需 15 天直達減數(shù)分裂，跳過原始生殖細胞這一中間態(tài)。
應用前景：改寫生殖醫(yī)學的未來
該研究建立了一種直接從男性或女性的誘導多能干細胞（iPSC）啟動減數(shù)分裂的方法。通過抑制 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶-1（DNMT1）、激活視黃酸信號轉(zhuǎn)導以及過表達調(diào)控因子（抗凋亡的 BCL2 以及促進減數(shù)分裂的 BOLL/MEIOC/HOXB5 中的任何一個），可在 15 天內(nèi)迅速激活減數(shù)分裂。具體來說，這些 iPSC 細胞在大約 12 天內(nèi)高效地完成了減數(shù)分裂的前兩個階段--細線期和偶線期，到第 15 天時，少數(shù)細胞進入了第三個階段--粗線期，但沒有再繼續(xù)推進。研究團隊目前正在進行實驗優(yōu)化，以使這些細胞能夠順利完成整個減數(shù)分裂過程。
減數(shù)分裂的各個階段及其隨時間的推進過程
研究團隊表示，使用人類細胞在體外誘導減數(shù)分裂的能力，將為生殖醫(yī)學帶來新的機遇。例如用于篩選男性避孕藥，以及使用研究那些可能導致人類不孕不育的基因突變。未來還可能用于在體外生成人類生殖細胞，其與卵巢類器官、人造子宮等技術(shù)的結(jié)合，有望幫助許多不育不育患者創(chuàng)造生育希望。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu0384
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