前言
在人體對抗病原體的第一道防線的先天免疫系統(tǒng)中，cGAS-STING信號通路如同一名敏銳的"DNA哨兵"，時刻監(jiān)控細胞內的異常DNA信號。從病毒入侵釋放的游離DNA，到腫瘤細胞產生的基因組不穩(wěn)定片段，甚至是自身DNA的異常定位（如狼瘡患者的胞質DNA泄漏），這條通路都能迅速識別并觸發(fā)免疫應答。自2013年cGAS酶被發(fā)現以來，該通路不僅革新了人們對"DNA感知"機制的理解，更成為連接感染、癌癥、自身免疫病和衰老研究的樞紐。
當前，全球已有數十款靶向cGAS或STING的藥物進入臨床試驗，用于治療實體瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染。因此，系統(tǒng)解析cGAS-STING通路的生物學奧秘將為人類疾病的藥物研發(fā)提供重要靶點，為相關疾病的治療帶來新策略和新希望。
cGAS-STING信號通路的發(fā)現
cGAS-STING通路的發(fā)現是先天免疫領域的重要里程碑：
2008年美國科學家Barber團隊在研究抗病毒免疫時，發(fā)現一種跨膜蛋白STING（Stimulator of Interferon Genes），其缺失會導致細胞無法響應胞質DNA或某些細菌成分（如環(huán)二核苷酸）。隨后在2013年Chen團隊通過生化篩選，發(fā)現胞質DNA通過激活一種核苷酸轉移酶cGAS（cyclic GMP-AMP synthase），催化生成第二信使cGAMP（環(huán)鳥苷酸-腺苷酸）。cGAMP直接結合STING，觸發(fā)I型干擾素（IFN-I）的產生。
后續(xù)研究進一步揭示cGAS不僅能識別外源DNA（如病毒基因組），還可感知線粒體DNA泄漏、腫瘤細胞釋放的染色體碎片，甚至逆轉錄轉座子產生的DNA。2020年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna開發(fā)的CRISPR技術，也被用于解析cGAS-STING通路的調控網絡。該通路的發(fā)現填補了"胞質DNA如何觸發(fā)免疫應答"的空白，為理解自身免疫病和開發(fā)新型免疫療法提供了理論基礎。
cGAS-STING信號通路的分子機制
cGAS是胞漿雙鏈DNA（dsDNA）的先天免疫傳感器，具有一個催化結構域和兩個主要DNA結合位點。胞質DNA，無論是外源的還是內源的，都可以通過其磷酸主鏈和cGAS的帶正電位點之間的相互作用以序列無關的方式結合，形成2:2復合物。與DNA結合后，cGAS在催化袋中發(fā)生實質性構象變化，有助于cGAS的活化，從而增強了由三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鳥苷（GTP）合成第二信使cGAMP。
與cGAMP結合后，內質網（ER）結合的STING二聚體經歷了從非激活開放型到激活封閉型的實質構象轉變，并觸發(fā)其從內質網向高爾基體的易位， STING被募集的Tank結合激酶1（TBK1）磷酸化，導致干擾素調節(jié)因子3（IRF3）的募集。被TBK1磷酸化后，IRF3二聚化并進入細胞核，以驅動I型干擾素的表達。新表達的I型干擾素通過與異二聚體受體IFNAR1/2結合，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮作用，然后激活Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（TYK2），導致信號轉導子和轉錄激活子1（STAT1）和STAT2的磷酸化。STAT1/2異二聚體與IRF9結合，隨后易位至細胞核，觸發(fā)IFN刺激基因（ISG）的轉錄。在一定程度上，STING還募集IκB激酶（IKK），其磷酸化核因子-κB（NF-κB）抑制劑IκBα，導致NF-κB易位至細胞核，隨后表達促炎細胞因子（如IL-6、TNF等）。
cGAS-STING與其它信號通路之間的相互作用
cGAS-STING并非孤立運作，而是與多種免疫信號網絡交叉調控：
與其它PRR通路的協(xié)同
IFI16是第一個被報道通過感應細胞內DNA在IFNβ誘導中發(fā)揮作用的PYHIN蛋白，在DNA感應期間與cGAS協(xié)同作用。cGAS還與成纖維細胞中的IFI16相互作用，這增加了IFI16與病毒DNA相互作用的穩(wěn)定性。此外，IFI16可以以DNA依賴的方式與人角質形成細胞系中的cGAS相互作用，與cGAS的DNA傳感功能協(xié)同作用。此外，IFI16還可以通過促進STING磷酸化和易位來增強cGAMP-STING的激活。
cGAS-STING還規(guī)范NF-κB信號通路的激活，包括Toll樣受體（TLRs）、IL-1受體、腫瘤壞死因子受體、生長因子受體和蛋白激酶C的激活，通過解聚微管、改變STING運輸和增加高爾基體處的STING量來增強STING介導的I型干擾素反應。另一方面，DNA損傷通過STING信號激活I型干擾素系統(tǒng)，進而激活其他PRR的表達，包括TLR、RIG-I樣受體、細胞質DNA傳感器及其下游信號伴侶，以促進先天免疫反應。
與自噬通路的協(xié)同
自噬是一種保守的過程，將受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質和其他大分子運輸到溶酶體進行降解和回收。cGAS-STING通路主要觸發(fā)非規(guī)范自噬，介導細胞質DNA和DNA病毒的清除。STING激活誘導LC3B（也稱為MAP1LC3B）在液泡型ATP酶（V-ATP酶）和ATG16L1介導的單層膜核周囊泡上脂質化。最近的一項研究表明，人類STING可能通過潛在的跨膜孔介導緩慢的質子流，這可能解釋了V-ATP酶是如何被STING信號激活導致LC3B脂質化的。值得注意的是，目前尚不清楚STING誘導的LC3B脂質化如何促進非規(guī)范自噬和抗病毒活性。
與細胞死亡通路的關聯
在人類髓系細胞中，細胞質DNA激活cGAS-STING會誘導細胞死亡程序，該程序依賴于炎性小體成分NLRP3，但不依賴于細胞質dsDNA傳感器AIM2。然而，STING可能影響NLRP3介導的細胞死亡的機制仍有待全面闡明。
cGAS-STING在多種疾病過程中的作用
除了抗感染免疫，cGAS-STING通路深度參與多種生理病理過程：
腫瘤免疫監(jiān)視
放療或化療誘導的腫瘤細胞DNA損傷釋放大量染色體片段，激活cGAS-STING通路，促進樹突狀細胞成熟和T細胞浸潤（如黑色素瘤中的免疫"熱腫瘤"表型）。然而，某些腫瘤也會通過下調cGAS表達（如啟動子甲基化）或分泌外泌體攜帶DNase（如胰腺癌）逃避免疫識別。
自身免疫疾病
狼瘡患者中，自身抗體-核小體復合物被吞噬細胞攝入后，核DNA泄漏至胞質，異常激活cGAS-STING，驅動IFN-I的持續(xù)產生。遺傳學研究顯示，STING功能獲得性突變（可導致早發(fā)性全身性炎癥。
衰老與代謝調控
衰老細胞中積累的胞質DNA通過cGAS-STING觸發(fā)慢性炎癥（"衰老相關分泌表型"，SASP），促進組織退化。此外，肥胖小鼠的脂肪組織巨噬細胞中，線粒體DNA泄漏激活cGAS-STING通路，誘導胰島素抵抗。
神經免疫調控
阿爾茨海默病患者的腦脊液中可檢測到cGAMP升高，淀粉樣斑塊周圍的膠質細胞通過STING通路釋放促炎因子，加劇神經元損傷。
小結
cGAS-STING通路的發(fā)現重塑了先天免疫的范式，其功能已遠超最初的抗感染防御，成為連接基因組穩(wěn)定性、炎癥調控和疾病治療的橋梁。然而，該領域的挑戰(zhàn)依然嚴峻：如何選擇性激活腫瘤中的STING而不引發(fā)全身性炎癥？目前多數STING激動劑（如ADU-S100）因毒性或穩(wěn)定性問題尚未獲批，新型藥物遞送系統(tǒng)（如納米顆粒靶向）亟待開發(fā)。 此外，如何滿足個體化治療需求，基于患者基因型（如TMEM173多態(tài)性）和疾病階段制定差異化策略。 未來，隨著冷凍電鏡解析STING激活的動態(tài)結構、單細胞技術揭示組織特異性調控網絡，cGAS-STING通路有望成為"免疫代謝療法"的核心靶點。
參考文獻：
Regulation of cGAS-STING signalling and its diversity of cellular outcomes. Nat Rev Immunol.2025 Jan 7.
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