衰老與男性生殖內(nèi)分泌功能的衰退密切相關(guān)，其表現(xiàn)為雄激素睪 酮（Testosterone）生成不足。眾所周知，干細(xì)胞庫(kù)（stem cell pool）的穩(wěn)定性對(duì)于維持組織功能至關(guān)重要。然而，衰老與間質(zhì)干細(xì)胞（stem Leydig cell，SLC）庫(kù)的穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系，目前仍不清楚。
近日， 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院汪建成研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中山大學(xué)干細(xì)胞與組織工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)鵬教授，在 Cell 子刊 Cell Reports 上發(fā)表了題為：High matrix stiffness triggers testosterone decline in aging males by disrupting stem Leydig cell pool homeostasis 的研究論文。
該研究表明，高細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）硬度，通過破壞間質(zhì)干細(xì)胞（SLC）庫(kù)的穩(wěn)態(tài)，觸發(fā)衰老雄性的睪 酮下降，進(jìn)而提出了恢復(fù)雄性睪 酮水平的有效策略。
睪 酮（Testosterone）作為人體內(nèi)重要的性激素，在維持男性生殖功能、肌肉質(zhì)量、骨密度和認(rèn)知功能方面發(fā)揮著不可或缺的作用。干細(xì)胞庫(kù)（stem cell pool）指的是在特定組織或器官中具有自我更新和分化潛能的干細(xì)胞群體，它與組織再生和損傷修復(fù)等功能密切相關(guān)。由衰老和炎癥等因素誘導(dǎo)的睪丸中的間質(zhì)干細(xì)胞（stem Leydig cell，SLC）庫(kù)穩(wěn)態(tài)失衡，會(huì)導(dǎo)致分化為功能性間質(zhì)細(xì)胞（Leydig cell，LC）的 SLC 數(shù)量減少，從而導(dǎo)致睪 酮水平下降。
汪建成團(tuán)隊(duì)之前的研究已經(jīng)證實(shí)，衰老睪丸內(nèi) SLC 中線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸的分離會(huì)導(dǎo)致分化功能下降，最終導(dǎo)致 SLC 庫(kù)穩(wěn)態(tài)失衡。然而，衰老睪丸中 SLC 外部微環(huán)境與干細(xì)胞庫(kù)穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系，目前仍不清楚。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)證明了，在衰老睪丸中，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的硬度會(huì)增加，并且間質(zhì)干細(xì)胞（stem Leydig cell，SLC）庫(kù)的穩(wěn)態(tài)失衡。
從機(jī)制上來(lái)說，高的細(xì)胞外基質(zhì)硬度會(huì)增加由 Piezo1 介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙以及過多的活性氧（ROS）生成。過量的活性氧通過泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn) Gli1 的降解，最終抑制了 SLC 的增殖和分化能力。
這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了睪丸中一種生物力學(xué)特性--細(xì)胞外基質(zhì)的硬度，在調(diào)控間質(zhì)干細(xì)胞庫(kù)的穩(wěn)態(tài)方面的作用，并表明在體外用低細(xì)胞外基質(zhì)硬度預(yù)處理間質(zhì)干細(xì)胞可能是擴(kuò)大其數(shù)量以及恢復(fù)老年雄性睪 酮水平的有效策略。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
在衰老的睪丸間質(zhì)中，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積其硬度增加；
高細(xì)胞外基質(zhì)硬度-Piezo1/Ca2+ 耦合導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生過多活性氧（ROS）；
高細(xì)胞外基硬度通過活性氧依賴的泛素-蛋白酶體途徑促進(jìn) Gli1 降解；
靶向生物力學(xué)信號(hào)是提升睪 酮水平的有效策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00978-7
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