2025 年 8 月 22 日，Cell Death & Disease 期刊發(fā)表了一項由中國國家食品藥品檢定研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)等團(tuán)隊學(xué)者聯(lián)合完成的 iPSC 再生脊髓神經(jīng)細(xì)胞治療脊髓損傷的突破性療效研究，并揭示了全球創(chuàng)新的療效機(jī)理成果。

       論文題為： Human iPSC-derived spinal neural progenitors enhance sensorimotor recovery in spinal cord-injured NOD-SCID mice via differentiation and microenvironment regulation。

       這項研究成果采用了士澤生物醫(yī)藥（蘇州/上海）有限公司（Roche Accelerator Member）自主研發(fā)的國家 I 類新藥--iPSC 衍生脊髓神經(jīng)祖細(xì)胞（spNPC細(xì)胞；XS228注射液），用于治療重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病脊髓損傷，該全球首 款新藥已中美藥監(jiān)局雙報雙批，正由中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院牽頭，聯(lián)合大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院開展全球首個注冊臨床 I/II 期試驗，已完成全球首例脊髓損傷移植并取得初期積極成效。

       這項研究聚焦于脊髓損傷（SCI）這一中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病再生治療臨床難題，創(chuàng)新性的采用基于人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）治療策略，通過移植 iPSC 衍生的脊髓神經(jīng)祖細(xì)胞（spNPG），在脊髓損傷動物模型中實現(xiàn)了感覺及運動功能的顯著恢復(fù)。

       該研究不僅為 XS228 新藥注射液治療脊髓損傷的療效提供了強(qiáng)有力的臨床前證據(jù)和論證，更揭示了 spNPG 治療脊髓損傷的全球創(chuàng)新治療機(jī)制，讓困擾醫(yī)學(xué)界多年的"脊髓損傷難以修復(fù)"困境展示了全新的突破成果。

       一、脊髓損傷：一場難以逆轉(zhuǎn)的"神經(jīng)災(zāi)難"

       全球脊髓損傷患者群體人數(shù)眾多（約1500萬人），其中，中國脊髓損傷患者超過 300 萬，每年新增急性/亞急性損傷病例 10 萬例，平均每小時新增 10 例脊髓損傷患者。脊髓一旦受損，極易造成患者全身或部分癱瘓、失去運動和感覺功能，包括四肢癱瘓（高位損傷）或下肢癱瘓（低位損傷），多數(shù)患者終身殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生能力極低，神經(jīng)修復(fù)極為困難，目前治療手段仍以康復(fù)訓(xùn)練和輔助支持為主，缺乏損傷期神經(jīng)再生修復(fù)方法。

       之所以脊髓損傷難以治療，核心問題在于兩點：一是神經(jīng)再生能力有限，脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞（如運動神經(jīng)元）一旦受損死亡，幾乎無法自行修復(fù)；二是損傷后微環(huán)境惡化，原發(fā)性機(jī)械損傷后，身體會啟動一系列"有害"的繼發(fā)性反應(yīng)：缺血、炎癥爆發(fā)、膠質(zhì)瘢痕形成、軸突退化，這些反應(yīng)會進(jìn)一步破壞剩余的神經(jīng)組織，形成"越損傷越難修復(fù)"的惡性循環(huán)。

       長期以來，醫(yī)學(xué)界嘗試過藥物、手術(shù)、康復(fù)訓(xùn)練等多種方法，但都難以突破"神經(jīng)無法再生"和"微環(huán)境惡化"這兩大瓶頸。直到干細(xì)胞技術(shù)興起，科學(xué)家們才看到了新的可能，通過移植具有分化潛力的干細(xì)胞，替代死亡的神經(jīng)細(xì)胞，并調(diào)節(jié)損傷部位的微環(huán)境，為神經(jīng)修復(fù)創(chuàng)造條件。而這項研究的核心，正是找到一種"既懂脊髓神經(jīng)分化，又能改善微環(huán)境"的理想干細(xì)胞類型。

       二、從iPSC到spNPG：打造"精準(zhǔn)適配"的脊髓神經(jīng)"種子細(xì)胞"

       要治療脊髓損傷，首先需要一種能"精準(zhǔn)分化為脊髓神經(jīng)細(xì)胞"的干細(xì)胞，研究團(tuán)隊選擇了人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），這種細(xì)胞來自人體自身細(xì)胞（如皮膚細(xì)胞、血液細(xì)胞）的重編程，既避免了胚胎干細(xì)胞的倫理爭議，又能像胚胎干細(xì)胞一樣分化為各種組織細(xì)胞，且免疫原性低，移植后不易被身體排斥。

       NMP 是胚胎發(fā)育中一種特殊的"雙潛能祖細(xì)胞"，既能分化為神經(jīng)組織，也能分化為中胚層組織（如肌肉、骨骼）。研究人員用特定的培養(yǎng)基處理 iPSC 成功誘導(dǎo)出 NMP，通過免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞同時表達(dá)神經(jīng)標(biāo)志物 SOX2 和中胚層標(biāo)志物 Brachyury，證明了其"雙潛能"身份。為了讓 NMP "專心"向脊髓神經(jīng)方向發(fā)展，研究人員抑制其中胚層分化潛力，促進(jìn)脊髓神經(jīng)命運，通過精細(xì)的定向誘導(dǎo)分化，得到了目標(biāo)細(xì)胞--spNPG。

       為了驗證這些 spNPG 是否"合格"，研究團(tuán)隊做了一系列嚴(yán)格檢測：

       流式細(xì)胞術(shù)顯示，98% 以上的細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)祖細(xì)胞標(biāo)志物（SOX2、PAX6）、增殖標(biāo)志物（KI67），以及脊髓特異性標(biāo)志物（HOXB4），幾乎沒有殘留的未分化 iPSC（OCT4陰性），證明細(xì)胞純度高、方向準(zhǔn)。

       將 spNPG 進(jìn)一步培養(yǎng) 30 天，它們能分化為成熟的運動神經(jīng)元，免疫熒光顯示這些神經(jīng)元表達(dá)運動神經(jīng)元標(biāo)志物（ISL1、ChAT），更重要的是，通過全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，研究人員觀察到這些神經(jīng)元能產(chǎn)生"動作電位"（神經(jīng)細(xì)胞傳遞信號的關(guān)鍵能力），且成熟神經(jīng)元的動作電位頻率（12±3.83Hz）遠(yuǎn)高于未成熟的神經(jīng)前體細(xì)胞（4.28±3.35Hz），證明它們是"有功能的運動神經(jīng)元"。

       至此，一種"來源安全、身份明確、功能合格"的脊髓神經(jīng)"種子細(xì)胞"--spNPG，終于被成功制備出來。結(jié)合單細(xì)胞測序，研究人員論證該細(xì)胞注射液的 spNPG 目的細(xì)胞純度達(dá) 88% 以上。

       三、動物實驗：spNPG移植讓癱瘓動物重新"站起來"

       制備出合格的 spNPG 后，研究團(tuán)隊在小動物脊髓損傷模型中，驗證了其突破性的治療效果。將動物分為兩組，一組在脊髓損傷后移植 spNPG（治療組），另一組只注射生理鹽水（對照組），然后通過多種方法觀察治療效果。

       為了客觀評估運動功能，研究團(tuán)隊采用了三種經(jīng)典的行為學(xué)測試：

•        Basso 動物評分（BMS）：這是評估動物脊髓損傷后運動功能的金標(biāo)準(zhǔn)，分?jǐn)?shù)從 0（完全癱瘓）到 9（正常運動）。結(jié)果顯示，治療組平均評分達(dá)到 4.5 分（能自主行走但步態(tài)不穩(wěn)），而對照組僅為 1.2分（僅能輕微活動 hindlimb）；

•        傾斜梯子攀爬測試：讓動物攀爬 45° 角的梯子，統(tǒng)計"正確踩梯步數(shù)"。治療組動物的正確步數(shù)是對照組的 2.3 倍，證明其抓握的協(xié)調(diào)能力顯著提升；

•        網(wǎng)格攀爬測試：讓動物攀爬網(wǎng)格，統(tǒng)計"抓握次數(shù)"。治療組的抓握次數(shù)是對照組的 1.8 倍，說明其精細(xì)運動功能得到改善。

       更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)：脊髓損傷動物模型運動功能恢復(fù)程度，與 spNPG 的存活量呈顯著正相關(guān)，這意味著，存活的 spNPG 越多，治療效果越好，直接證明了 spNPG 是功能恢復(fù)的"關(guān)鍵因素"。

       四、全球創(chuàng)新的spNPG治療脊髓損傷療效機(jī)制：既"補(bǔ)細(xì)胞"，又"調(diào)環(huán)境"

       為什么 spNPG 能讓癱瘓動物重新恢復(fù)運動功能？研究團(tuán)隊通過單核 RNA測序（snRNA-seq）等技術(shù)，揭開了其背后的"雙重治療機(jī)制"，既"補(bǔ)充"缺失的神經(jīng)細(xì)胞，又"調(diào)節(jié)"惡化的微環(huán)境。

       顯著療效來源藥理機(jī)制一：再生神經(jīng)重建環(huán)路-- 通過 snRNA-seq 分析移植后動物脊髓組織，研究人員發(fā)現(xiàn)，spNPG 在體內(nèi)分化成了三種關(guān)鍵的神經(jīng)細(xì)胞：運動神經(jīng)元：占分化細(xì)胞的 16%，這些神經(jīng)元能替代受損死亡的 endogenous 運動神經(jīng)元，直接連接大腦和肌肉，恢復(fù)運動信號傳遞。V2 中間神經(jīng)元：占 11%，這種神經(jīng)元是脊髓"運動協(xié)調(diào)中心"的關(guān)鍵成員，能幫助調(diào)節(jié)左右肢體的交替運動（如走路時左腿抬、右腿落）。dI4 中間神經(jīng)元：占 29.4%，這種神經(jīng)元能抑制過度的神經(jīng)興奮，避免痙攣，同時參與感覺信號的處理。

       更關(guān)鍵的是，這些分化后的神經(jīng)細(xì)胞并沒有"孤立存在"，免疫熒光染色顯示，它們能與宿主的神經(jīng)細(xì)胞形成突觸連接（通過檢測人特異性突觸蛋白hSyn與宿主神經(jīng)標(biāo)志物MAP2的共定位），真正融入宿主的神經(jīng)回路，實現(xiàn)"信號互通"。這就像在受損的"神經(jīng)線路"上，重新搭建了"橋梁"，讓信號能再次傳遞。

       顯著療效來源藥理機(jī)制二：調(diào)節(jié)微環(huán)境促進(jìn)修復(fù)-- 除了"補(bǔ)細(xì)胞"，spNPG 還能"改善土壤"--調(diào)節(jié)損傷部位的微環(huán)境，減少炎癥和膠質(zhì)瘢痕，為神經(jīng)修復(fù)創(chuàng)造條件。

       研究團(tuán)隊重點觀察了兩種關(guān)鍵細(xì)胞的變化：

•        小膠質(zhì)細(xì)胞：這是脊髓中的"免疫細(xì)胞"，分為促炎的 M1 型和抗炎的 M2 型。損傷后，M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞會大量聚集，釋放炎癥因子，破壞神經(jīng)組織。而治療組中，M2 型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物 Arg1 的表達(dá)量顯著升高（1周和5周時分別是對照組的2.1倍和1.8倍），M1 型標(biāo)志物 iNOS 的表達(dá)量下降，說明 spNPG 能"引導(dǎo)"小膠質(zhì)細(xì)胞從"破壞者"變成"修復(fù)者"。

•        星形膠質(zhì)細(xì)胞：這是脊髓中的"支持細(xì)胞"，損傷后會過度增殖形成膠質(zhì)瘢痕，這種瘢痕像一道"墻"，阻止軸突再生。星形膠質(zhì)細(xì)胞也分兩種：促炎的 A1 型（會加重瘢痕）和抗炎的 A2 型（能促進(jìn)修復(fù)）。治療組中，A1 型標(biāo)志物 C3 的表達(dá)量顯著降低，A2 型標(biāo)志物 S100A10 在移植后顯著升高，說明 spNPG 能抑制膠質(zhì)瘢痕形成，為軸突再生"打開通道"。

       此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，治療組動物脊髓中，軸突標(biāo)志物 NFH 和髓鞘標(biāo)志物 MBP 的表達(dá)量顯著升高，這意味著，spNPG 不僅能促進(jìn)新軸突生長，還能幫助修復(fù)受損的髓鞘（髓鞘是神經(jīng)纖維的"保護(hù)套"，能加速信號傳遞），進(jìn)一步鞏固神經(jīng)修復(fù)效果。

       結(jié)語

       脊髓損傷曾被視為"不可逆的絕癥"，但隨著干細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)步，這一認(rèn)知正在被打破。這項發(fā)表在 Cell Death & Disease 期刊的研究，用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒炘O(shè)計、清晰的機(jī)制分析、顯著的治療效果，證明了 iPSC 衍生的 spNPG 是一種極具潛力的治療手段，通過單細(xì)胞RNA測序、單核 RNA 測序等技術(shù)，首次完整追蹤了 spNPG 從體外分化到體內(nèi)發(fā)揮作用的全過程，明確了"分化為神經(jīng)細(xì)胞重建環(huán)路"和"調(diào)節(jié)微環(huán)境促進(jìn)修復(fù)"的全球創(chuàng)新療效的雙重藥理機(jī)制，不僅是基礎(chǔ)研究的突破，更是對無數(shù)脊髓損傷患者的希望。未來，當(dāng)這項技術(shù)成功轉(zhuǎn)化到臨床，"脊髓損傷后重新行走"將不再是夢想，而是觸手可及的現(xiàn)實。

       該研究采用的士澤生物自主研發(fā)的國家 I 類新藥--iPSC 衍生脊髓神經(jīng)祖細(xì)胞（spNPC細(xì)胞；XS228注射液），已獲中美藥監(jiān)局雙報雙批開展注冊臨床試驗，并由國家中檢院為代表的研究者團(tuán)隊驗證突破性療效并揭示全球創(chuàng)新的療效機(jī)理，是全球中樞神經(jīng)損傷修復(fù)領(lǐng)域的重要里程碑，對探索再生脊髓神經(jīng)細(xì)胞移植治療脊髓損傷的安全性并分析對脊髓損傷患者療效的影響具有重要的標(biāo)桿意義。

       關(guān)于士澤生物

       士澤生物由創(chuàng)始人李翔博士于 2021 年全職歸國創(chuàng)立。士澤生物專注于開發(fā)臨床級、異體通用、"現(xiàn)貨型" iPSC 衍生細(xì)胞藥用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病（CNS Diseases）：

       士澤生物已獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.FDA）正式批準(zhǔn)的七項中美注冊臨床試驗批件，多款通用型 iPSC 衍生神經(jīng)細(xì)胞新藥已處于中美注冊臨床試驗階段，包括用于治療：

•        全球第二大神經(jīng)退行性疾病原發(fā)性帕金森?。ㄖ忻雷耘R床I期）；

•        早發(fā)性帕金森?。ㄖ袊耘R床I/II期）；

•        重大神經(jīng)系統(tǒng)疾病脊髓損傷（全球首 款新藥；中美注冊臨床I期）；

•        肌萎縮側(cè)索硬化癥/漸凍癥（全球首 款新藥及全球孤兒藥；中國注冊臨床I/II期及美國注冊臨床I期），為中國首個自主iPSC衍生細(xì)胞藥獲美國FDA認(rèn)證并授予全球孤兒藥資格。

       在 iPSC 衍生多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病賽道方向上，士澤生物率先取得多項領(lǐng)域突破進(jìn)展，包括：

•        與同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院劉中民院士團(tuán)隊合作，獲批國內(nèi)唯一國家級備案臨床研究項目，完成多例中重度帕金森病患者細(xì)胞移植治療，臨床隨訪最長>18個月，顯示良好的安全性及顯著有效性改善趨勢；

•        由國家級神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院馮濤主任及復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王堅/陳亮/張菁主任分別牽頭，聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院及蘇大附屬第二醫(yī)院，正在開展士澤生物異體通用"現(xiàn)貨型"iPSC衍生多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞注射液（XS411注射液產(chǎn)品；國家I類新藥）治療原發(fā)性帕金森病及"中國首個"隨機(jī)雙盲對照設(shè)計的早發(fā)性帕金森病的注冊臨床I/II期試驗。

       論文鏈接：

       https://www.nature.com/articles/s41419-025-07961-x