鐵死亡（ferroptosis）是一種由鐵依賴性磷脂過(guò)氧化以及隨后的膜破裂所導(dǎo)致的新型細(xì)胞死亡形式。
然而，自 2012 年首次提出鐵死亡以來(lái)，鐵是如何在細(xì)胞內(nèi)積累并推動(dòng)鐵死亡的，這一關(guān)鍵過(guò)程仍未完全搞清楚。
2025 年 8 月 25 日，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心姜學(xué)軍教授團(tuán)隊(duì)（劉雪松博士和趙澤川博士為共同第一作者）在 Molecular Cell 期刊發(fā)表了題為：Endocytosis is essential for cysteine-deprivation-induced ferroptosis 的研究論文。
該研究揭示了細(xì)胞內(nèi)吞介導(dǎo)的鐵累積在半胱氨酸缺乏誘導(dǎo)的鐵死亡中的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了我們對(duì)溶酶體抑制劑作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也提示鐵死亡可能存在不同的執(zhí)行路線。
鐵儲(chǔ)存蛋白--ferritin（鐵蛋白）的自噬降解，通過(guò)增加細(xì)胞質(zhì)中具有生物活性的鐵含量來(lái)促進(jìn)鐵死亡，這或許解釋了為何溶酶體抑制劑能夠抑制鐵死亡。
令人驚訝的是，該研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體抑制劑能夠抑制半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的（CDI）鐵死亡，即使在自噬缺陷細(xì)胞中也是如此，這表明溶酶體抑制劑的作用不止于自噬。
隨后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）的網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（CME）對(duì)于 CDI 鐵死亡至關(guān)重要。抑制溶酶體蛋白水解活性未能阻止鐵死亡，而破壞內(nèi)體酸化以及消除內(nèi)吞蛋白 AP2M1 均可阻止鐵死亡。相反，用檸檬酸鐵銨來(lái)補(bǔ)充細(xì)胞鐵（不依賴內(nèi)吞作用）而非通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白，可恢復(fù)內(nèi)吞作用缺陷的細(xì)胞中的 CDI 鐵死亡。
出乎意料的是，消除內(nèi)體酸化、網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用（CME）以及由此導(dǎo)致的細(xì)胞活性鐵含量增加，并不能阻止因直接抑制抵抗鐵死亡的 GPX4 而引發(fā)的鐵死亡。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
溶酶體抑制劑能夠獨(dú)立于自噬抑制半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的（CDI）誘導(dǎo)的鐵死亡；
內(nèi)吞作用是 CDI 鐵死亡所必需的，但不是由 GPX4 耗竭誘導(dǎo)的鐵死亡所必需的；
內(nèi)吞缺陷會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)的鐵含量并阻止 CDI 鐵死亡；
轉(zhuǎn)鐵蛋白通過(guò)內(nèi)吞作用的內(nèi)化驅(qū)動(dòng) CDI 鐵死亡。
綜合來(lái)看，這項(xiàng)研究揭示了內(nèi)吞作用對(duì)于半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的（CDI）鐵死亡具有至關(guān)重要的作用，這不僅顛覆了我們對(duì)溶酶體抑制劑作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也提示鐵死亡可能存在不同的執(zhí)行路線。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00656-2
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