鐵死亡（ferroptosis）是一種由鐵依賴性磷脂過氧化以及隨后的膜破裂所導致的新型細胞死亡形式。
然而，自 2012 年首次提出鐵死亡以來，鐵是如何在細胞內積累并推動鐵死亡的，這一關鍵過程仍未完全搞清楚。
2025 年 8 月 25 日，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心姜學軍教授團隊（劉雪松博士和趙澤川博士為共同第一作者）在 Molecular Cell 期刊發(fā)表了題為：Endocytosis is essential for cysteine-deprivation-induced ferroptosis 的研究論文。
該研究揭示了細胞內吞介導的鐵累積在半胱氨酸缺乏誘導的鐵死亡中的重要作用。這一發(fā)現不僅顛覆了我們對溶酶體抑制劑作用機制的認識，也提示鐵死亡可能存在不同的執(zhí)行路線。
鐵儲存蛋白--ferritin（鐵蛋白）的自噬降解，通過增加細胞質中具有生物活性的鐵含量來促進鐵死亡，這或許解釋了為何溶酶體抑制劑能夠抑制鐵死亡。
令人驚訝的是，該研究發(fā)現，溶酶體抑制劑能夠抑制半胱氨酸剝奪誘導的（CDI）鐵死亡，即使在自噬缺陷細胞中也是如此，這表明溶酶體抑制劑的作用不止于自噬。
隨后，研究團隊發(fā)現，轉鐵蛋白（transferrin）的網格蛋白介導的內吞作用（CME）對于 CDI 鐵死亡至關重要。抑制溶酶體蛋白水解活性未能阻止鐵死亡，而破壞內體酸化以及消除內吞蛋白 AP2M1 均可阻止鐵死亡。相反，用檸檬酸鐵銨來補充細胞鐵（不依賴內吞作用）而非通過轉鐵蛋白，可恢復內吞作用缺陷的細胞中的 CDI 鐵死亡。
出乎意料的是，消除內體酸化、網格蛋白介導的內吞作用（CME）以及由此導致的細胞活性鐵含量增加，并不能阻止因直接抑制抵抗鐵死亡的 GPX4 而引發(fā)的鐵死亡。
該研究的核心發(fā)現：
溶酶體抑制劑能夠獨立于自噬抑制半胱氨酸剝奪誘導的（CDI）誘導的鐵死亡；
內吞作用是 CDI 鐵死亡所必需的，但不是由 GPX4 耗竭誘導的鐵死亡所必需的；
內吞缺陷會降低細胞內的鐵含量并阻止 CDI 鐵死亡；
轉鐵蛋白通過內吞作用的內化驅動 CDI 鐵死亡。
綜合來看，這項研究揭示了內吞作用對于半胱氨酸剝奪誘導的（CDI）鐵死亡具有至關重要的作用，這不僅顛覆了我們對溶酶體抑制劑作用機制的認識，也提示鐵死亡可能存在不同的執(zhí)行路線。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00656-2
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