Nature Materials：清華大學高華健/邵玥團隊團隊提出“分子郵編”策略，多肽修飾LNP，實現(xiàn)mRNA的器官選擇性遞送

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作者：王聰來源：生物世界

2025-09-04

基于?mRNA?的基因和蛋白質替代技術，為疫苗、癌癥治療和再生療法的發(fā)展帶來了巨大的機遇。

基于 mRNA 的基因和蛋白質替代技術，為疫苗、癌癥治療和再生療法的發(fā)展帶來了巨大的機遇。作為臨床上最先進的非病毒 mRNA 遞送系統(tǒng)，脂質納米顆粒（LNP）已在全球范圍內作為 mRNA 新冠疫苗的遞送載體得到推廣，證明了其安全性和有效性。

要充分發(fā)揮其治療潛力，需要實現(xiàn)將封裝著 mRNA 的脂質納米顆粒（LNP）進行器官選擇性遞送。到目前為止，LNP 介導的肝內 mRNA 遞送已得到廣泛證實。然而，在全身系統(tǒng)性給藥的情況下實現(xiàn)肝外器官的選擇性遞送，仍具挑戰(zhàn)性。

近年來的一些研究基于 LNP 電荷的簡單二元調節(jié)及脂質化學修飾等策略取得了一定進展，但這些策略仍受限于對 LNP-環(huán)境界面的理性設計范圍，而這一界面的精準調控對實現(xiàn)器官選擇性遞送至關重要。因此，開發(fā)一種多變量、模塊化可調的 LNP 表面工程策略，將有助于拓寬器官選擇性 LNP 的構建范圍及功能靈活性。

多肽（Peptide）是內在具有"編碼"特性的生物聚合物，其性質（機械、光學、生化等）取決于氨基酸組成序列，這為通過調整氨基酸的編碼來數(shù)字化編程多肽基材料的各種功能提供了可能。近來，多肽類物質還通過協(xié)助細胞穿透、基因編輯和體內篩選等方式應用于藥物輸送。因此，不難推測，通過固態(tài)合成可人工編碼的多肽類物質，能夠通過模塊化調控 LNP 表面以及 LNP 與環(huán)境的相互作用，使其特別適合用于編碼器官選擇性的 mRNA 遞送。然而，這種多肽編碼的器官選擇性 mRNA 遞送的可行性和機制，目前仍不清楚。

2025 年 9 月 1 日，清華大學邵玥副教授、高華健院士團隊（常鐵為第一作者）在 Nature 子刊 Nature Materials 期刊的題為：Peptide codes for organ-selective mRNA delivery 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種多肽編碼的器官選擇性靶向（peptide-encoded organ-selective targeting，POST，研究團隊稱為"分子郵編"）方法，通過利用特定氨基酸序列對 LNP 進行表面工程化模塊調控，實現(xiàn)全身給藥后將 mRNA 向肝外器官的高效特異性遞送。POST 系統(tǒng)的器官選擇性靶向源于多肽修飾 LNP 表面形成的特異性蛋白冠，其核心機制是通過多肽序列與血漿蛋白結合親和力的力學優(yōu)化實現(xiàn)靶向調控。該研究顯著拓寬了器官靶向遞送的適用范圍與功能多樣性，為精準遞送系統(tǒng)的理性設計提供了可編程框架。

2025 年 9 月 1 日，清華大學邵玥副教授、高華健院士團隊（常鐵為第一作者）在 Nature 子刊 Nature Materials 期刊的題為：Peptide codes for organ-selective mRNA delivery 的研究論文。

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種新策略--多肽編碼器官選擇性靶向（Peptide-encoded organ selective targeting，POST，研究團隊將其稱為"分子郵編"），該策略通過將特定氨基酸序列（POST code）嵌入到 LNP 表面，能夠被工程化設計通過靜脈注射給藥將 mRNA 及其他治療分子向肝臟、肺和脾臟遞送。特別是，這種多肽修飾的脂質納米顆粒的器官選擇性和遞送效率對多肽編碼序列表現(xiàn)出單個氨基酸的敏感性。

多肽編碼器官選擇性靶向

與之前報道的依賴于電荷的 LNP 的器官選擇性不同，POST code 實現(xiàn)的器官選擇性 mRNA 遞送，并沒有依賴于 LNP 的電荷。相反，它與獨特的 LNP 蛋白冠有關，這可以解釋為依賴于氨基酸序列的多肽-蛋白質親和力優(yōu)化的結果，研究團隊通過分子動力學模擬證實了這一點。這表明在 POST code 實現(xiàn)的器官特異性靶向作用背后存在一種分子力學引導的機制。

作為一種遞送平臺，POST code 適用于各種 LNP 配方、多重 mRNA 遞送以及選擇性遞送至肝外器官（例如胎盤、骨髓、脂肪組織和睪丸），還能夠用于反義寡核苷酸（ASO）和基因編輯，從而在肝外器官中對具有治療吸引力的分子或細胞進行操作。

此外，為了展示通過數(shù)字編程多肽序列來引導 LNP 器官靶向性的潛力，研究團隊開發(fā)了一個基于人工智能（AI）的框架，該框架采用基于 Transformer 的蛋白質語言模型，生成了對 Vtn 蛋白具有高機械親和力的多肽序列--RRRYRR，體內實驗證實，

RRRYRR-LNP 能夠實現(xiàn)向肺部選擇性遞送 mRNA，這一結果支持了利用計算機輔助理性設計 POST code 來實現(xiàn) POST-LNP 的器官選擇性遞送的潛力。

這項研究揭示了多肽編碼此前未被重視的作用及其潛在的機械敏感機制在調控脂質納米顆粒（LNP）的器官選擇性靶向方面的作用，從而為模塊化可調、自下而上地設計 LNP 表面以實現(xiàn)器官選擇性 mRNA 遞送開辟了新途徑。