要想了解乳腺癌的上皮譜系以及基因型-表型關(guān)系，需要對大量的同一單細胞同時進行基因組和轉(zhuǎn)錄組直接測序。
2025 年，得克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心 Nicholas Navin 團隊（王開樂、葉睿為共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Coalescing single-cell genomes and transcriptomes to decode breast cancer progression 的研究論文。
該研究報道了第一個高通量、高基因組精度的單細胞 DNA 和 RNA 多組學(xué)技術(shù)--wellDR-seq（nanowell single-cell DNA and RNA sequencing），并利用該技術(shù)整合單細胞基因組和轉(zhuǎn)錄組以破譯乳腺癌起源與進展機制。
論文第一作者兼共同通訊作者王開樂博士已回國加入中國中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）成立獨立實驗室。
在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了 wellDR-seq（nanowell single-cell DNA and RNA sequencing），這是一種高基因組分辨率、高通量的方法，能夠同時對數(shù)千個單細胞的基因組和轉(zhuǎn)錄組進行分析。
使用 wellDR-seq 技術(shù)，研究團隊對來自 12 例雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌患者的 33646 個單細胞進行了分析，發(fā)現(xiàn)多個患者體內(nèi)存在具有腔上皮激素（luminal hormone）反應(yīng)性譜系的腫瘤祖先亞克隆（cancer ancestral subclone），這表明其可能是乳腺癌起源細胞。與 bulk 研究不同，wellDR-seq 技術(shù)能夠?qū)喛寺∷降幕騽┝筷P(guān)系進行研究，結(jié)果顯示，在大片段染色體區(qū)域存在近乎線性的相關(guān)性，而在單基因水平上則存在廣泛的變異。研究團隊確定了劑量敏感型和劑量不敏感型基因，其中包括許多乳腺癌基因以及非癌細胞中偶發(fā)的拷貝數(shù)變異。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
wellDR-seq 可大規(guī)模共分析單細胞全基因組和轉(zhuǎn)錄組；
腔上皮激素反應(yīng)性細胞是某些雌激素受體陽性乳腺癌的潛在起源細胞；
56% 的拷貝數(shù)變異片段與基因表達呈近乎線性的相關(guān)性；
在雌激素受體陽性乳腺癌中鑒定出劑量敏感型和劑量不敏感型基因。
總體而言，該研究報道了第一個高通量、高基因組分辨率的單細胞 DNA 和 RNA 多組學(xué)測序技術(shù)（wellDR-seq）。利用該技術(shù)，研究團隊揭示了 ER+ 乳腺癌的細胞起源，首次在單細胞水平揭示了單細胞中拷貝數(shù)與基因表達之間的復(fù)雜關(guān)系，有助于我們更好地理解乳腺癌的發(fā)展進程。此外，wellDR-seq 作為一個通用的高通量同時捕獲單細胞全基因組和全轉(zhuǎn)錄組的方法，也廣泛適用于除乳腺癌之外的其他癌癥，以及多個生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00926-2
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