布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑的崛起，正在重塑血液腫瘤與自身免疫性疾病的治療格局。2025年8月29日，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)賽諾菲（Sanofi）的 Rilzabrutinib 用于治療成人持續(xù)性或慢性免疫性血小板減少癥（ITP），成為首個(gè)獲批用于該適應(yīng)癥的 BTK 抑制劑；而此前禮來(lái)（Lilly）的Pirtobrutinib作為首個(gè)非共價(jià) BTK 抑制劑獲批，為對(duì)傳統(tǒng)共價(jià)抑制劑耐藥的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者帶來(lái)新希望。這兩大里程碑事件標(biāo)志著 BTK 抑制劑從 B 細(xì)胞惡性腫瘤的精準(zhǔn)靶向治療，正式邁向自身免疫性疾病的廣泛臨床應(yīng)用，開啟了一靶多治的治療新紀(jì)元。

圖1：BTK 作為 B 細(xì)胞受體信號(hào)通路的核心分子通路

BTK 作為 B 細(xì)胞受體信號(hào)通路的核心分子，其異常激活與 B 細(xì)胞淋巴瘤、ITP 等多種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。早期共價(jià) BTK 抑制劑如伊布替尼通過(guò)不可逆結(jié)合 BTK 的半胱氨酸 481 殘基發(fā)揮作用，但長(zhǎng)期使用易引發(fā) C481 突變導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題。新一代藥物通過(guò)技術(shù)革新突破了這一局限：Rilzabrutinib 采用賽諾菲獨(dú)創(chuàng)的 TAILORED COVALENCY? 技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì) BTK 的可逆性選擇性抑制，既能減少致病性自身抗體生成，又能抑制巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞，在 ITP 患者中實(shí)現(xiàn) 23% 的持久應(yīng)答率；Pirtobrutinib 則以非共價(jià)結(jié)合方式規(guī)避突變位點(diǎn)，為既往接受共價(jià)抑制劑治療失敗的患者提供了新選擇。 

從血液腫瘤到自身免疫病，BTK 抑制劑的發(fā)展軌跡清晰展現(xiàn)了臨床進(jìn)化邏輯：從第一代藥物解決可治性問(wèn)題，到第二代藥物攻克耐藥性挑戰(zhàn)，再到如今通過(guò)機(jī)制創(chuàng)新拓展適應(yīng)癥。隨著Rilzabrutinib 在 ITP 領(lǐng)域的獲批及奧布替尼等藥物在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等領(lǐng)域的積極進(jìn)展，BTK 抑制劑正從單一腫瘤治療向多疾病領(lǐng)域的基石藥物演進(jìn)。 

01 自免領(lǐng)域艱難突破 

事實(shí)上，BTK 抑制劑在血液腫瘤領(lǐng)域的高光早已深入人心 —— 第一代藥物伊布替尼上市初期，就憑借對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的顯著療效改寫臨床指南：治療復(fù)發(fā)/難治性 MCL 時(shí)，客觀緩解率（ORR）達(dá) 68%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）突破 14 個(gè)月；針對(duì) CLL 患者，更是將中位生存期從傳統(tǒng)化療的 5 年左右延長(zhǎng)至 8 年以上。這種精準(zhǔn)打擊的成功，讓 BTK 成為血液腫瘤領(lǐng)域最炙手可熱的靶點(diǎn)之一，也讓制藥企業(yè)看到了其在自免領(lǐng)域的潛力。畢竟 BTK 異常激活不僅會(huì)導(dǎo)致 B 細(xì)胞惡性增殖，還會(huì)促使其分泌大量自身抗體，這正是紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自免病的核心病理環(huán)節(jié)。

但自免領(lǐng)域的探索，卻遠(yuǎn)沒(méi)有血液腫瘤那般順風(fēng)順?biāo)炊紳M了試錯(cuò)失敗的痕跡。早在2018 年，阿卡替尼（第二代 BTK 抑制劑）就被嘗試用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療，結(jié)果 Ⅱ 期試驗(yàn)顯示，盡管藥物能降低患者體內(nèi)的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗 CCP）水平，但在改善關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等核心癥狀上，與安慰劑無(wú)顯著差異，最終不得不終止該適應(yīng)癥研發(fā)。

最典型的挫折莫過(guò)于 evobrutinib 在多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域的探索：這款曾被寄予厚望的 BTK 抑制劑，在針對(duì)復(fù)發(fā)型 MS 的 Ⅲ 期試驗(yàn)中，盡管能減少腦部新病灶數(shù)量，但在年復(fù)發(fā)率降低這一核心臨床終點(diǎn)上，未能擊敗現(xiàn)有藥物特立氟胺，甚至因部分患者出現(xiàn)視力模糊、肝酶升高的副作用，導(dǎo)致試驗(yàn)提前終止。更值得關(guān)注的是，即使是已獲批 ITP 的 rilzabrutinib，其在天皰瘡（一種自身免疫性大皰?。┑?Ⅱ 期試驗(yàn)中，也出現(xiàn)了應(yīng)答率不及預(yù)期的問(wèn)題 —— 僅 35% 的患者達(dá)到完全緩解，遠(yuǎn)低于臨床預(yù)期的 50% 以上，后續(xù) Ⅲ 期試驗(yàn)不得不調(diào)整給藥方案。 

這些挫折并非偶然，而是自免病與血液腫瘤病理機(jī)制差異的必然結(jié)果：在血液腫瘤中，B 細(xì)胞是唯一的致病核心，抑制 BTK 就能直接阻斷腫瘤細(xì)胞增殖；但自免病是多細(xì)胞、多通路共同作用的結(jié)果 —— 除了 B 細(xì)胞，T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞均參與其中，BTK 只是免疫網(wǎng)絡(luò)中的一環(huán)。比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，T 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（如 TNF-α、IL-6）對(duì)關(guān)節(jié)損傷的作用，甚至比 B 細(xì)胞抗體更關(guān)鍵，單純抑制 BTK 自然效果有限；再加上自免病患者需長(zhǎng)期用藥，BTK 抑制劑可能帶來(lái)的免疫抑制過(guò)度（如感染風(fēng)險(xiǎn)升高）、脫靶效應(yīng)（如影響血小板功能）等問(wèn)題，也比短期治療的血液腫瘤更難容忍。 

即便如此眾多藥企卻并未放棄——彼時(shí)賽諾菲仍在推進(jìn) rilzabrutinib 在干燥綜合征的臨床試驗(yàn)，阿斯利康則嘗試將 BTK 抑制劑與 IL-6 受體拮抗劑聯(lián)合使用，希望通過(guò)雙靶點(diǎn)策略彌補(bǔ)單一抑制的不足。只是這場(chǎng)從血液腫瘤到自免領(lǐng)域的跨界，顯然比想象中更漫長(zhǎng)、更艱難。 

02 勝利者的下一站 

當(dāng)多數(shù)藥企在自免領(lǐng)域的 BTK 抑制劑研發(fā)中折戟時(shí)，賽諾菲憑借 Rilzabrutinib 的突破，成為首個(gè)在該領(lǐng)域站穩(wěn)腳跟的勝利者。而這款藥物的成功，并非單純的運(yùn)氣，而是精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)自免病痛點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)與臨床策略共同作用的結(jié)果。 

Rilzabrutinib的核心突破，始于對(duì) ITP 治療痛點(diǎn)的精準(zhǔn)破解。作為首個(gè)獲批治療成人慢性/持續(xù)性 ITP 的 BTK 抑制劑，它的成功并非僅靠首個(gè)的標(biāo)簽，而是實(shí)打?qū)嵉呐R床價(jià)值：在關(guān)鍵Ⅲ期LUNA 3試驗(yàn)中，入組患者均為經(jīng)過(guò)至少 2 種傳統(tǒng)治療（如激素、免疫球蛋白）失敗的重度預(yù)處理人群，其中 40% 還接受過(guò)脾切除手術(shù)——這類患者此前幾乎無(wú)有效治療方案。但 Rilzabrutinib 仍實(shí)現(xiàn)了 23% 的持久應(yīng)答率（血小板計(jì)數(shù)≥100×10?/L 且持續(xù)≥6 個(gè)月），更重要的是，其可逆共價(jià)結(jié)合技術(shù)徹底規(guī)避了第一代 BTK 抑制劑的安全性短板：試驗(yàn)中未出現(xiàn)伊布替尼常見(jiàn)的房性心律失常，也未觀察到血小板功能受抑制的跡象，甚至對(duì)合并心血管疾病的高齡患者，仍能保持良好的耐受性。

圖2： Rilzabrutinib 臨床推進(jìn)情況（來(lái)自賽諾菲官網(wǎng)數(shù)據(jù)）

拿下 ITP 后，賽諾菲并未停下腳步，而是迅速將 Rilzabrutinib 推向更廣闊的自免戰(zhàn)場(chǎng)，其布局邏輯清晰指向BTK 異常相關(guān)的多種自免病。目前，賽諾菲還在臨床中探索 Rilzabrutinib 治療自身免疫性溶血性貧血、特應(yīng)性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、格雷夫斯病等適應(yīng)癥的效果。更具戰(zhàn)略意義的是，賽諾菲正探索 Rilzabrutinib 的聯(lián)合治療潛力，以應(yīng)對(duì)自免病多通路致病的核心難點(diǎn)。對(duì)賽諾菲而言，Rilzabrutinib的突破只是下一站的起點(diǎn)。這款藥物不僅幫其在自免領(lǐng)域打開缺口，更構(gòu)建了一套從靶點(diǎn)機(jī)制研究到臨床痛點(diǎn)匹配的研發(fā)邏輯，或許會(huì)成為未來(lái)自免領(lǐng)域 BTK 抑制劑競(jìng)爭(zhēng)的核心護(hù)城河。

在拓展BTK藥物自免適應(yīng)癥的征程上，賽諾菲還有另一手準(zhǔn)備，瞄準(zhǔn)多發(fā)性硬化癥（MS）的Tolebrutinib計(jì)劃在今年申報(bào)上市。Tolebrutinib的獨(dú)特之處在于其良好的血腦屏障穿透能力，能夠直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞和B細(xì)胞，從而抑制神經(jīng)炎癥和脫髓鞘過(guò)程，這使得其具備治療MS的潛力。不過(guò)，臨床數(shù)據(jù)顯示Tolebrutinib似乎僅對(duì)非復(fù)發(fā)性MS有效。III期HERCULES研究結(jié)果表明，非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）患者接受治療后，殘疾進(jìn)展延緩了31%。而在針對(duì)復(fù)發(fā)性MS的兩項(xiàng)III期研究（GEMINI 1和GEMINI 2）中，Tolebrutinib并未展現(xiàn)出顯著的年復(fù)發(fā)率降低效果。

賽諾菲有望成為首家在自免領(lǐng)域擁有兩款獲批 BTK 抑制劑的公司。賽諾菲預(yù)測(cè) Rilzabrutinib 和 Tolebrutinib 各自的年銷售額均有望達(dá)到 20 億歐元-50 億歐元區(qū)間，成為推動(dòng)公司未來(lái)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的潛在重磅炸彈。 

03 全球競(jìng)速賽 

在自免領(lǐng)域，除了率先突破的賽諾菲，諾華也是搶灘布局的眾多MNC之一。該公司的瑞米布替尼（Remibrutinib）作為一款靶向 BTK 的第二代共價(jià)抑制劑，憑借更優(yōu)的分子設(shè)計(jì)，在競(jìng)爭(zhēng)中展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì) —— 它對(duì) BTK 的靶向選擇性比第一代藥物更高，能減少對(duì)其他激酶的脫靶影響，這對(duì)需要長(zhǎng)期用藥的自免病患者而言，意味著更低的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

圖3：諾華免疫產(chǎn)品管線（來(lái)自諾華官網(wǎng)數(shù)據(jù)）

2025 年，瑞米布替尼的申報(bào)進(jìn)程按下加速鍵：2 月先在中國(guó)遞交上市申請(qǐng)，3 月便同步登陸美國(guó)市場(chǎng)，首發(fā)適應(yīng)癥精準(zhǔn)鎖定慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。由于 CSU 患者中約 30% 屬于抗組胺藥無(wú)效的難治性人群，臨床需求迫切，該藥在中美兩國(guó)均被納入優(yōu)先審評(píng)，有望成為全球首個(gè)獲批治療 CSU 的 BTK 抑制劑。除了 CSU，諾華還在同步推進(jìn)瑞米布替尼在非自發(fā)性蕁麻疹、多發(fā)性硬化、化膿性汗腺炎、重癥肌無(wú)力等適應(yīng)癥的研發(fā)，公司預(yù)測(cè)其年銷售額峰值有望超過(guò) 30 億美元，足見(jiàn)對(duì)這款藥物的期待。 

與此同時(shí)，另一巨頭禮來(lái)也沒(méi)有缺席這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。其旗下的匹妥布替尼早已在全球范圍內(nèi)獲批 2 項(xiàng)血液腫瘤適應(yīng)癥，如今正積極向自免領(lǐng)域延伸，目前已啟動(dòng)針對(duì)免疫性血小板減少癥（ITP）等多項(xiàng)自免疾病的臨床研究，試圖將腫瘤領(lǐng)域的 BTK 抑制經(jīng)驗(yàn)復(fù)制到自免治療中。 

從全球格局來(lái)看，BTK 抑制劑在自免領(lǐng)域的研發(fā)熱度正持續(xù)攀升。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有 55 款 BTK 抑制劑在開展自免相關(guān)研究，其中超過(guò)三分之一來(lái)自中國(guó)企業(yè)。這些中國(guó)藥企的布局覆蓋了多發(fā)性硬化（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、ITP 等多個(gè)熱門適應(yīng)癥，且不少藥物已進(jìn)入 Ⅱ/Ⅲ 期中后線臨床階段，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的研發(fā)實(shí)力。 

顯然，BTK 抑制劑的新一輪全球競(jìng)爭(zhēng)已正式拉開帷幕，中國(guó)力量在其中占據(jù)了不可忽視的地位。只是，這些探索者能否帶領(lǐng) BTK 抑制劑復(fù)制其在血液瘤領(lǐng)域的輝煌，又能否誕生出下一個(gè)像百濟(jì)神州澤布替尼這樣的重磅炸彈，還需要時(shí)間和臨床數(shù)據(jù)來(lái)給出最終答案。

參考資料：

1. With FDA nod, Sanofi's Wayrilz becomes 1st US BTK drug approved for immune thrombocytopenia；

2. Sanofi's BTK inhibitor readout in chronic hives sets up phase 3 push；

3. Lilly's Jaypirca (pirtobrutinib), the first and only approved non-covalent (reversible) BTK inhibitor, significantly improved progression-free survival in patients with treatment-na?ve CLL/SLL；

4. BTK 新戰(zhàn)場(chǎng)，擂鼓已響，Insight數(shù)據(jù)庫(kù)