心血管是個出爆品的大賽道，前天信立泰的研發(fā)日喊出JK07未來超過200億美金的銷售峰值Flag，讓市場矚目。
本文聚焦心血管降脂領(lǐng)域的新機會，提到降脂領(lǐng)域，可能大家最先想到的是目前商業(yè)化比較順利的PCSK9相關(guān)類藥物，它確實有較好的降低血脂效果。不過，現(xiàn)在正有另一個靶點的熱度正在冉冉升起：Lp(a)。它不僅在國內(nèi)帶動了恒瑞和石藥兩次大額BD，而且還讓國外MNC們搶先布局。
目前該靶點雖然還沒有藥物上市，但是目前的形勢來看，已成翻江倒海之勢。
1.Lp(a)靶點本身
先從Lp(a)說起。其全稱為Lipoprotein(a)，即脂蛋白a，它是一種低密度脂蛋白(LDL)樣分子，首先它核心的脂質(zhì)部分呈現(xiàn)球形，如圖所示：由膽固醇酯和三酰甘油組成。此外，球形核心外部附著磷脂、游離膽固醇和載脂蛋白B-100(ApoB-100)顆粒組成的外殼。
而更為重要的是Apo(a)，也是Lp(a)非常重要的結(jié)構(gòu)，它是一種糖蛋白，通過二硫鍵與球形主體進行連接。為什么Apo(a)重要？因為Lp(a)的病理生理功能主要歸因于其Apo(a)亞基的存在。Apo(a)的存在決定了LDL和Lp(a)的密度、電泳遷移率和分子量之間的差異。
(圖源：LP(a): Structure, Genetics, Associated Cardiovascular Risk, and Emerging Therapeutics）
值得關(guān)注的是，Lp(a) 水平主要（> 90%）由基因決定，不受生活方式的影響。因此，與其他攜帶膽固醇的apoB 顆粒（如低密度脂蛋白(LDL) 顆粒）相比，Lp(a) 水平在一生中保持穩(wěn)定。大約20%的人口血清中Lp(a) 水平較高（超過50 mg/dl或125 nmol/L），這導(dǎo)致首次心血管事件的風(fēng)險增加1.6倍以上，第二次心血管事件的風(fēng)險增加1.42倍以上。
因為lp(a)與低密度脂蛋白密切相關(guān)，因此Lp(a)和血脂類疾病，也就是心血管疾病之間有著極其密切的聯(lián)系。舉個例子，lp(a)可以通過增加血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）和E-選擇素的表達，促進單核細胞黏附至內(nèi)皮細胞，從而啟動動脈粥樣硬化斑塊的形成，動脈粥樣硬化斑塊的形成還不止，Lp(a)還會影響動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性，使得斑塊變得不穩(wěn)定。
早在七十年代初它被認為和冠心病有關(guān)聯(lián)，后來人們把它和硬化性心血管疾病(ASCVD) 研究相結(jié)合，在過去的十年里，經(jīng)過大規(guī)模流行病學(xué)、全基因組關(guān)聯(lián)(GWAS) 和孟德爾隨機化研究，結(jié)合同期更可靠的免疫測定法的發(fā)展，Lp(a) 已被重新認定為重要的ASCVD 風(fēng)險因素。鑒于Lp(a)水平升高的發(fā)生率以及此前缺乏有效的降低Lp(a)的療法，潛在可控的Lp(a)負擔(dān)可能成為未來十年最重要的風(fēng)險因素。
舉個研究的例子，lp(a)水平最高和最低之間的人的差距，心肌梗死發(fā)病率的差距為3-4倍，主動脈瓣摸狹窄的發(fā)生率為3倍，冠狀動脈狹窄發(fā)生率為5倍，心血管死亡率為1.5倍。
因此，lp(a)或許可以是在這方面非常具有潛力的靶點，或許有很大概率成為下一個PCSK9，進行心血管類疾病的治療。
2.小分子治療藥物
首先從老藥說起，煙酸（尼克酸）已被用于減少心血管疾病發(fā)生率和死亡率超過50年，是目前最有效的提高高密度脂蛋白（HDL）的療法之一。煙酸也是目前唯一獲批的降低脂蛋白lp(a)的療法，然而，煙酸尚未顯示出任何降低心血管疾?。–VD）發(fā)生率的作用。盡管一項對14項隨機安慰劑對照臨床試驗的大型meta分析報告稱，血漿Lp(a)濃度顯著降低了23%，但是不管怎么說，它沒有預(yù)防心血管疾病的作用是事實。
現(xiàn)在緊缺的是真正能在這個靶點上起到治療作用的藥物，我們先從小分子藥物開始。這就不得不提禮來的LY3473329（Muvalaplin）了?？茖W(xué)家通過計算建模、合成化學(xué)和小分子庫篩選，鑒定出可與apo(a) KIV7和KIV8結(jié)構(gòu)域結(jié)合的化合物，隨后的化學(xué)優(yōu)化獲得了具有亞微摩爾Lp(a)抑制效力的化合物。對化合物多價性的探索，產(chǎn)生了具有亞納摩爾效力的抑制劑，包括LY3473329。LY3473329可與多個apo(a) KIV結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使其能夠在體外強效抑制Lp(a)的形成。給人類Lp(a)轉(zhuǎn)基因小鼠和食蟹猴口服LY3473329，導(dǎo)致血漿Lp(a)劑量依賴性降低。
一項 I 期多劑量遞增治療評估了Lp(a)水平為30mg/dL或更高的患者每日服用Muvalaplin（30至800 mg）或安慰劑14天的效果。該藥物耐受性良好，安慰劑調(diào)整后Lp(a)最大降低量為63%至65%。有趣的是，每日服用100、300、500 和800 mg劑量也觀察到了類似的效果。
而更重要的是二期KRAKEN研究，2期KRAKEN研究納入了40 歲以上、Lp(a)水平升高（≥175 nmol/L）且心血管事件風(fēng)險高的參與者。參與者隨機接受安慰劑治療（n=67）或muvalaplin10 mg（n=34）、60 mg（n=64）或240 mg（n=68）治療。對于60和240 mg muvalaplin組，通過完整Lp(a)測定測得的Lp(a)濃度在第4周下降了約80-85%，然后一直保持恒定，直至第12周。確實從曲線中我們也可以看到，該藥的使用后lp(a)水平下落的很快，第四周左右就能達到平臺期。
記住這個數(shù)字，使用小分子抑制劑，Lp(a)濃度在第4周下降了約80-85%。而使用siRNA藥物，或許效果更好。
3.siRNA藥物
siRNA藥物上，該靶點的首席布局者還得看禮來。根據(jù)禮來的lepodisiran臨床II期數(shù)據(jù)。lepodisiran在以最高測試劑量 （400毫克）治療后，在60至180天內(nèi)顯著降低了Lp(a)水平，平均降低了93.9%，達到了主要終點。
而接受16毫克和96毫克lepodisiran劑量的參與者在同一時間段內(nèi)Lp(a)水平分別降低了40.8%和75.2%。降脂的驚人程度可見一斑。在次要終點上，在基線和第180天均接受400毫克lepodisiran的參與者在第30天至第360天期間平均Lp(a)水平降低了94.8%，在第360天（約1年）仍低于基線91.0%，在第540天（約1.5年）仍低于基線74.2%。
此外，比較驚艷的是安進的Olpasiran，數(shù)據(jù)極其驚艷：患者給藥劑量為10mg、75mg和225mg，研究參與者的中位基線Lp(a)為260nmol/L。在最后的結(jié)果上，經(jīng)安慰劑調(diào)整后，10mg、75mg和225mg劑量組相對于基線的變化分別為-70.5%至-68.5%、-97.4%至-96.1%和-101.1%。
除此之外，還有一條比較有意思的管線是諾華的ASO——Pelacarsen，它也是靶向lp(a)的。Pelacarsen 以劑量依賴性方式顯著降低Lp(a)，每4周服用20毫克、每4周服用40 毫克、每2周服用20毫克、每4周服用60 毫克和每周服用20毫克時平均降低百分比分別為35%、56%、58%、72% 和 80%，而安慰劑組僅為6%。
但是ASO眾所周知給藥方面沒有siRNA便捷，例如Pelacarsen需要每月進行一次注射，而lepodisiran每半年給一次藥即可。
此外其他在研管線如圖所示。
4.國內(nèi)方面
國內(nèi)方面首先驚艷眾人的是兩筆BD。
阿斯利康與石藥在2024年10月，就石藥開發(fā)的Lp(a)小分子抑制劑——YS2302018達成協(xié)議，石藥將獲得1億美元預(yù)付款，19.2億美元里程碑付款，以及一定比例的銷售分成。這在當(dāng)時只是個臨床前分子，能達到如此不扉的價格，令人驚嘆。
而令人驚嘆的是該靶點不僅完成這一次BD。2025年3月25日，恒瑞醫(yī)藥宣布將HRS-5346這一口服小分子lp(a)蛋白抑制劑在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權(quán)利授權(quán)給默沙東。交易金額高達19.7億美元，其中恒瑞醫(yī)藥將收取的首付款達到2億美元，里程碑付款達到17.7億美元，此外還有銷售方面的分成。
這個靶點或許有一種潛力：成為下一個稍微削弱版的GLP-1分子，如果是這樣，那么該藥的想象力將會沖破天花板。而國內(nèi)的藥企有該靶點管線的，或許市場賦予更多BD層面的預(yù)期。
比較典型的是京新藥業(yè)，小分子多價抑制劑JX2201，于2025年3月完成首例患者入組，研發(fā)進展處于全球第三，目前已完成I期單劑量給藥和多劑量爬坡，安全性良好，非頭對頭比較小，有效性強于禮來的小分子，正籌備今年內(nèi)啟動II期臨床。
結(jié)語：lp(a)或許會成為革命性的降脂靶點，而目前中國藥企已經(jīng)搶占了先機，完成了兩筆價值量不錯的BD，現(xiàn)在就等禮來的臨床里程碑催化，為京新藥業(yè)等國內(nèi)Follow的研發(fā)商打開更多BD的局面。
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