蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（PDIs）是一類(lèi)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的多功能酶，屬于硫氧還蛋白超家族，其核心功能是催化蛋白質(zhì)二硫鍵的氧化、還原及異構(gòu)化，同時(shí)具備分子伴侶活性，對(duì)蛋白質(zhì)的正確折疊和生物功能維持至關(guān)重要。
近年來(lái)，由于其和癌癥，炎癥，神經(jīng)退行性疾病，血栓等疾病相關(guān)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注PDIs這一靶點(diǎn)，本文將簡(jiǎn)單對(duì)目前PDIs靶點(diǎn)的抗癌療法進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。
PDIs在癌癥中的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)
在癌癥中，蛋白質(zhì)合成穩(wěn)態(tài)（蛋白穩(wěn)態(tài)）是一個(gè)重要的治療靶點(diǎn)，因?yàn)槟[瘤的特點(diǎn)是蛋白質(zhì)合成速率高，部分由癌基因激活和腫瘤抑制基因失活驅(qū)動(dòng)。這種高蛋白質(zhì)合成速率需要高水平的氨基酸，并且經(jīng)常超出癌細(xì)胞促進(jìn)天然蛋白質(zhì)折疊的能力，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。
那反之，靶向這一脆弱環(huán)節(jié)，加劇或利用這種應(yīng)激，可以特異性殺死癌細(xì)胞。
具體到分子機(jī)制上，在非經(jīng)典PDIs中，有三個(gè)與調(diào)控蛋白質(zhì)折疊與質(zhì)量控制重點(diǎn)相關(guān)的靶點(diǎn)：ERp44，AGR2，AGR3，目前的抗癌方向開(kāi)發(fā)主要圍繞這三個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行。
在具體功能上ERp44作為一種“滯留分子”，它通過(guò)形成二硫鍵將未正確折疊或組裝的客戶(hù)蛋白（如ERO1、ERAP1、IgM、 adiponectin）滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，防止其分泌。它還參與將錯(cuò)誤折疊的蛋白從高爾基體回收到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的“質(zhì)控檢查點(diǎn)”。
而AGR2主要作為黏液蛋白錯(cuò)誤折疊的傳感器。在黏液生成細(xì)胞中，AGR2通過(guò)結(jié)合并抑制IRE1β來(lái)感知折疊狀態(tài)。當(dāng)黏液蛋白錯(cuò)誤折疊時(shí)，會(huì)“占用”AGR2，從而解除對(duì)IRE1β的抑制，觸發(fā)細(xì)胞應(yīng)激或死亡通路。此外，AGR2還參與表皮生長(zhǎng)因子受體等關(guān)鍵致癌蛋白的正確折疊。
AGR3則與纖毛功能相關(guān)，調(diào)控纖毛搏動(dòng)頻率，其機(jī)制尚不完全清楚，但與AGR2結(jié)構(gòu)相似。
PDIs在癌癥中的目前療法和進(jìn)展
針對(duì)PDIs，尤其是非經(jīng)典PDIs的療法，目前大多處于臨床前研究階段，不過(guò)方法是多種多樣的。
最多的要屬二硫鍵破壞劑。這是一類(lèi)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的環(huán)狀硫代磺酸鹽化合物（DDAs）。它們能共價(jià)結(jié)合到PDI（包括ERp44、AGR2、AGR3和PDIA1）活性位點(diǎn)的半胱氨酸上，抑制其功能，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和癌細(xì)胞凋亡。
研究人員已開(kāi)發(fā)出多代DDA，最初是DTDO，后來(lái)在此基礎(chǔ)上優(yōu)化體內(nèi)活性開(kāi)發(fā)出了tcyDTDO、dMtcyDTDO等，這些DDA在乳腺癌動(dòng)物模型中顯示出抗腫瘤活性且毒性較低。
還有一些相應(yīng)靶點(diǎn)的抗體管線，2016年一片發(fā)表于Nature Communications中，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠單克隆抗體18A4及其人源化變體18A4Hu1能夠結(jié)合細(xì)胞外AGR2，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
還有一些研究人員開(kāi)發(fā)了AGR2xPD1雙抗，可以同時(shí)靶向AGR2和免疫檢查點(diǎn)PD-1。另一些研究人員試圖通過(guò)開(kāi)發(fā)選擇性靶向AGR3的抗體MAGR3-1來(lái)了解所知最少的AGR3靶點(diǎn)的功能。
肽類(lèi)抑制劑也是開(kāi)發(fā)過(guò)程中的選擇之一，這是一項(xiàng)南京鼓樓醫(yī)院/烏爾姆大學(xué)/慕尼黑工業(yè)大學(xué)的合作研究，他們通過(guò)篩選獲得了能高親和力結(jié)合AGR2的肽H10，以及能破壞AGR2-RNA聚合酶II相互作用的肽NTAIYY，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性破壞AGR2-RNA聚合酶II（RNAPII）復(fù)合物來(lái)靶向胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）。
另外的一些策略用到了microRNA，比如說(shuō)miR-217和miR-199a-3p被證實(shí)能通過(guò)結(jié)合AGR2 mRNA的3‘UTR來(lái)下調(diào)其表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)耐藥性并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。miR-101被證實(shí)能與ERp44的3'UTR相互作用。
除了上述的開(kāi)發(fā)方式之外，一些天然產(chǎn)物本身也暗合這一抗癌機(jī)制。天然產(chǎn)物和厚樸酚被證實(shí)能與ERp44結(jié)合并誘導(dǎo)其降解?？拱滩∷幬镆狼f林被發(fā)現(xiàn)在卵巢癌中能通過(guò)自噬降解AGR2。大蒜素可與AGR2的活性位點(diǎn)結(jié)合，克服他汀類(lèi)藥物的耐藥性。
總結(jié)
目前，對(duì)于具體最佳靶點(diǎn)的確定，作用機(jī)制的了解和聯(lián)合療法的探索將是未來(lái)這一類(lèi)抗癌療法的發(fā)展方向，用于彌補(bǔ)不足。
參考來(lái)源：
Law, M.E.; Dulloo, Z.M.; Hardy, B.; Kelegama, A.; Clark, R.; Rivas Montbrun, M.; Antmann, G.; Nooka, S.; Castellano, R.K.; Law, B.K. Non-Canonical, Strongly Selective Protein Disulfide Isomerases as Anticancer Therapeutic Targets. Biomolecules 2025, 15, 1146. https://doi.org/10.3390/biom15081146
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