2025 年 10 月 19 日，國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了一項(xiàng)中國(guó)原創(chuàng)抗癌新藥的 3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
這項(xiàng)由中山大學(xué)腫瘤防治中心牽頭、全國(guó) 55 家醫(yī)院共同完成的 3 期臨床試驗(yàn)顯示，新型雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（bispecific ADC）——倫康依隆妥單抗（izalontamab brengitecan，iza-bren）在經(jīng)多線治療失敗的晚期鼻咽癌患者中，療效顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。
中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授為論文通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心楊云鵬主任醫(yī)師、周華強(qiáng)副主任醫(yī)師、唐林泉主任醫(yī)師、福建省腫瘤醫(yī)院邱素芳教授、湖南省腫瘤醫(yī)院韓亞騫教授為論文共同第一作者。
治療困境：晚期鼻咽癌亟需新方案
鼻咽癌是一種具有明顯地域特征的惡性腫瘤，中國(guó)尤其是華南地區(qū)高發(fā)。2022 年全球數(shù)據(jù)顯示，每年新增病例約 12 萬(wàn)例，死亡約 7.3 萬(wàn)例。
雖然早期鼻咽癌患者 5 年生存率可達(dá) 85%，但一旦發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，治療就變得異常棘手。目前，鉑類化療藥物聯(lián)合 PD-1/PD-L1 抑制劑是一線標(biāo)準(zhǔn)方案，但多數(shù)患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥。
對(duì)于經(jīng)過(guò)多線治療失敗的晚期鼻咽癌患者，現(xiàn)有治療方案效果有限，預(yù)后極差，急需新的治療選擇。
作用機(jī)制：雙特異性 ADC 的精準(zhǔn)殺傷原理
倫康依隆妥單抗（izalontamab brengitecan，iza-bren）是一種 First in Class 的雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（雙抗 ADC），由四川百利天恒藥業(yè)股份有限公司研發(fā)，這也是全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 EGFR×HER3 雙特異性抗體偶聯(lián)藥物。
該藥物由一個(gè) EGFR×HER3 雙特異性抗體通過(guò)可裂解連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑（Ed-04）有效載荷連接而成。該藥物可同時(shí)特異性靶向 EGFR 和 HER3 兩個(gè)腫瘤相關(guān)抗原，內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，釋放高效拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑（Ed-04），破壞 DNA 復(fù)制和 RNA 合成，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。其藥物-抗體比（DAR）高達(dá) 8，意味著每個(gè)抗體可攜帶更多抗癌藥物。
iza-bren 的結(jié)構(gòu)
值得一提的是，該藥物與國(guó)際制藥巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）達(dá)成了總額高達(dá) 84 億美元的合作，高達(dá) 8 億美元的首付款刷新了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥單個(gè)項(xiàng)目出海紀(jì)錄。
突破性結(jié)果：有效率翻倍，生存期顯著延長(zhǎng)
這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的 3 期臨床試驗(yàn)于 2023 年 12 月至 2025 年 2 月期間，篩選了 522 例患者，最終納入 386 例符合條件的晚期鼻咽癌患者。
入組患者均為至少接受過(guò)兩線系統(tǒng)化療（包括含鉑方案和 PD-1/PD-L1 抑制劑）后疾病進(jìn)展的難治性患者。他們被隨機(jī)分為兩組：191 例接受 Iza-bren 治療，195 例接受醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、吉西他濱或多西他賽）。
截至 2025 年 3 月 30 日的數(shù)據(jù)顯示，Iza-bren 治療組的中位隨訪時(shí)間為 7.66 個(gè)月，化療組為 7.10 個(gè)月。
最令人振奮的結(jié)果出現(xiàn)在腫瘤縮小率方面：Iza-bren 治療組的客觀緩解率高達(dá) 54.6%，而化療組僅為 27.0%。這意味著超過(guò)一半的難治性晚期鼻咽癌患者的腫瘤顯著縮小。
在無(wú)進(jìn)展生存期方面，Iza-bren 治療組同樣表現(xiàn)優(yōu)異：中位無(wú)進(jìn)展生存期為 8.38 個(gè)月，對(duì)比化療組的 4.34 個(gè)月，延長(zhǎng)了近 4 個(gè)月。兩組的 6 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為 60.9% 和 29.1%，同樣差距明顯。
安全性分析：副作用可控，以血液學(xué)毒性為主
在安全性方面，Iza-bren 治療組 80% 的患者出現(xiàn)了 3 級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件，化療組為 62%。主要副作用為血液學(xué)毒性，包括貧血（50%）、白細(xì)胞減少（43%）、血小板減少（43%）和中性粒細(xì)胞減少（38%）。
非血液學(xué)毒性不良事件大多為 1-2 級(jí)，包括乏力、惡心、食欲下降等。Iza-bren 治療組有 43% 患者出現(xiàn)嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件，化療組為 27%。Iza-bren 治療組有 4 例（2%）治療相關(guān)死亡，主要與發(fā)熱性 中 性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少相關(guān)。
雖然血液學(xué)毒性發(fā)生率較高，但多數(shù)不良事件可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)支持治療控制，中位中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間僅為 4 天，血小板恢復(fù)時(shí)間為 5 天，整體安全性可控。
臨床意義：改變實(shí)踐，樹(shù)立新標(biāo)準(zhǔn)
這是全球首項(xiàng)在經(jīng)多線治療失敗的晚期鼻咽癌患者中開(kāi)展的隨機(jī) 3 期臨床研究，也是首個(gè)證明雙特異性 ADC 臨床獲益的 3 期臨床研究。
目前，美國(guó) NCCN 指南對(duì)鼻咽癌后線治療的推薦僅基于小樣本 2 期臨床研究，缺乏高級(jí)別證據(jù)。Iza-bren 的出現(xiàn)有望改變這一現(xiàn)狀，為晚期鼻咽癌患者提供新的治療選擇，Iza-bren 有望成為經(jīng)治晚期鼻咽癌的新標(biāo)準(zhǔn)治療。
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2025 年 7 月 10 日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院魯智豪、沈琳、龔繼芳等人在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：A bispecific antibody–drug conjugate targeting EGFR and HER3 in metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial的臨床研究論文。
該研究報(bào)道了靶向 EGFR 和 HER3 的雙特異性抗體偶聯(lián)藥物倫康依隆妥單抗（izalontamab brengitecan，iza-bren）在轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌的 1b 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者中顯示出良好的療效和可控的安全性。
所有患者的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）為 29.3%（24/82），可評(píng)估患者中的 cORR 為 32.9%（24/73）。對(duì)于劑量為 2.5 mg/kg 的患者，cORR 為 39.6%（21/53），疾病控制率為 79.2%（42/53）。對(duì)于劑量為 2.0 mg/kg 的患者，cORR 為 15.0%（3/20），疾病控制率為 50.0%（10/20）。
論文鏈接：
1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01954-3/abstract
2. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03792-7
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