Nature子刊：中山大學尹勝團隊發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物小分子，可用于肺癌治療

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作者：王聰來源：生物世界

2025-10-22

非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的 85％以上，是肺癌致死的主要原因。近年來，靶向治療和免疫療法取得了長足發(fā)展，但大部分晚期非小細胞肺癌患者會產(chǎn)生耐藥性。因此，發(fā)現(xiàn)具有新機制的治療藥物具有重要意義。

肺癌是全世界發(fā)病率最高的癌癥，也是全世界癌癥死亡的最主要原因，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）于 2024 年發(fā)布的最新評估數(shù)據(jù)顯示，肺癌每年新增 248 萬例，導致 180 萬人死亡。

2025 年 10 月 16 日，中山大學尹勝教授團隊（黃家洛、吳雷名為論文第一作者）在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：A small molecule targets LIC1 to suppress lung tumor growth by inducing autophagy 的研究論文。

該研究從大戟科植物的內(nèi)生真菌中分離并通過化學修飾獲得一個在體內(nèi)外具有強效誘導非小細胞肺癌（NSCLC）細胞自噬性死亡的小分子——DAA，并進一步揭示了其直接作用靶點——LIC1。這項研究將 LIC1 定義為非小細胞肺癌（NSCLC）的一個新的治療靶點，突顯了 DAA 作為一種自噬誘導劑治療非小細胞肺癌的潛力。

A small molecule targets LIClto suppress lung tumorgrowth byinducing autophagy.png

在特定生物環(huán)境中誘導細胞自噬的小分子，能夠提供極有價值的化學探針和潛在的抗癌療法。

在這項最新研究中，研究團隊對 53 種大戟科植物的內(nèi)生真菌的代謝產(chǎn)物進行活性篩選，從中發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗非小細胞肺癌活性的四氫蒽醌類小分子化合物，其中，化合物 DAA（3,4-diisobutyryl derivative of auxarthrol A）活性最強。

DAA 在非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤功效，并使腫瘤對于抗 PD-1 免疫療法更敏感，且對正常肺成纖維細胞毒性較小。

通過光親和標記法，研究團隊確定了 LIC1 是 DAA 的直接作用靶點。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，LIC1 在非小細胞肺癌腫瘤中過表達，并且與不良預后相關(guān)。

從機制上來說，DAA 對 LIC1 的靶向作用顯著破壞了 LIC1 與應激感應效應器 RuvBL1 之間的相互作用，這反過來又增強了下游由 GCN2-eIF2α-ATF4 信號軸介導的綜合應激反應（ISR），最終促進自噬性細胞死亡。

自噬性細胞死亡.png