信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）是特應(yīng)性皮炎、哮喘等2型炎癥疾病的核心靶點(diǎn)，曾因“難以成藥”而讓藥企卻步。近年來，隨著蛋白降解等新技術(shù)的突破，STAT6正成為全球制藥巨頭爭(zhēng)相押注的“明星”。
賽諾菲與Recludix Pharma在2023年7月就REX-2787達(dá)成合作協(xié)議，賽諾菲支付了1.25億美元首付款，里程碑金額高達(dá)12億美元；Recludix于2025年6月完成REX-8756的GLP毒理學(xué)研究，獲得賽諾菲5000萬美元付款。
強(qiáng)生與Kaken于2024年底達(dá)成一項(xiàng)超過12億美元的許可協(xié)議，獲得其臨床前口服STAT6抑制劑KP-723的全球獨(dú)家權(quán)利。
吉利德與LEO Pharma于2025年1月達(dá)成高達(dá)17億美元的交易，旨在共同開發(fā)一款針對(duì)特應(yīng)性皮炎、哮喘等2型炎癥疾病的口服STAT6抑制劑。
賽諾菲與Nurix在2025年4月擴(kuò)大臨床前口服STAT6降解劑NX-3911的合作，賽諾菲支付1500萬美元的預(yù)付款，交易的潛在里程碑高達(dá)4.65億美元。
STAT6：IL-4/IL-13驅(qū)動(dòng)的特異性核心靶點(diǎn)，聚焦2型炎癥、免疫調(diào)節(jié)與腫瘤的創(chuàng)新治療前景
① 信號(hào)通路機(jī)制：IL-4/IL-13-JAK-STAT6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
STAT6是STAT蛋白家族中功能高度特異的一員，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中具備核心調(diào)控作用。作為炎癥性疾病及部分腫瘤領(lǐng)域的“明星靶點(diǎn)”，STAT6在近年來的藥物研發(fā)中受到持續(xù)關(guān)注。
STAT6蛋白由847個(gè)氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)包含六個(gè)高度保守且功能明確的結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域通過協(xié)同作用，完成從信號(hào)接收、轉(zhuǎn)導(dǎo)到轉(zhuǎn)錄激活的全過程，同時(shí)也是當(dāng)前靶向藥物設(shè)計(jì)所聚焦的關(guān)鍵區(qū)域。
圖1 STAT6蛋白的結(jié)構(gòu)域組成（點(diǎn)擊查看大圖）
數(shù)據(jù)來源：公開資料
STAT6是JAK/STAT信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，兼具信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的雙重功能。自三十多年前JAK/STAT通路被發(fā)現(xiàn)以來，該通路已被確認(rèn)為細(xì)胞功能中重要的信號(hào)樞紐之一。目前，該通路中已鑒定出包括激素、干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（IL）及集落刺激因子等在內(nèi)的50多種細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子。JAK/STAT通路參與調(diào)控多種下游生理過程，如造血、適應(yīng)性免疫、組織修復(fù)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡以及脂肪生成等。
圖2 JAK/STAT信號(hào)通路
數(shù)據(jù)來源：文獻(xiàn)研究
盡管STAT可以被部分重疊的細(xì)胞因子激活，但不同的STAT具有非冗余的生物學(xué)效應(yīng)。其中，STAT6在功能上相對(duì)獨(dú)立，尚未發(fā)現(xiàn)其與其他STAT蛋白之間存在協(xié)同或拮抗作用。STAT6激活具有嚴(yán)格的信號(hào)依賴性，主要受IL-4和IL-13兩種細(xì)胞因子調(diào)控。其活化過程可概括為“受體結(jié)合—酪氨酸磷酸化—核轉(zhuǎn)位—基因轉(zhuǎn)錄”四個(gè)核心步驟，具體機(jī)制如下：
信號(hào)起始：IL-4和IL-13與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合，誘導(dǎo)受體構(gòu)象變化，啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
JAK激酶激活：受體激活后，與其偶聯(lián)的JAK激酶發(fā)生磷酸化并被激活。
STAT6磷酸化：活化的JAK激酶催化STAT6蛋白在保守的酪氨酸殘基（Y641）發(fā)生磷酸化。
二聚化與核轉(zhuǎn)位：磷酸化的STAT6通過SH2結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)形成同源或異源二聚體，并易位至細(xì)胞核。
DNA結(jié)合與轉(zhuǎn)錄調(diào)控：STAT6二聚體在核內(nèi)識(shí)別靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的特定結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)等生物學(xué)過程。
圖3 STAT6信號(hào)通路示意圖
數(shù)據(jù)來源：Recludix Pharma官網(wǎng)
② 疾病關(guān)聯(lián)譜：以2型炎癥為主
STAT6信號(hào)通路的異?；罨诙喾N疾病進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其疾病譜系主要涵蓋2型炎癥性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤三大領(lǐng)域。當(dāng)前針對(duì)STAT6的在研項(xiàng)目高度集中于2型炎癥性疾病領(lǐng)域。
在2型炎癥性疾病中，STAT6居于核心樞紐地位。作為IL-4/IL-13信號(hào)的特異性轉(zhuǎn)錄因子，STAT6通過驅(qū)動(dòng)初始CD4? T細(xì)胞向Th2亞型分化、促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)生IgE類別轉(zhuǎn)換、誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞募集與活化，以及引發(fā)氣道高反應(yīng)性等核心環(huán)節(jié)，在哮喘、特應(yīng)性皮炎、嗜酸性食管炎等典型2型炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制中起決定性作用。
在自身免疫性疾病中，STAT6的作用呈現(xiàn)雙重性與背景依賴性。例如，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，它促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的活化與致病性抗體產(chǎn)生；而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，則主要通過調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞極化參與慢性炎癥狀態(tài)的維持。
在腫瘤領(lǐng)域，STAT6的功能同樣具有環(huán)境依賴性。在部分淋巴瘤中，STAT6可獲得功能突變直接驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生；在實(shí)體瘤中，它主要通過誘導(dǎo)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化、促進(jìn)血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移等方式重塑腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而發(fā)揮促瘤作用。此外，STAT6還能通過上調(diào)PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，影響免疫治療的療效。
③ 臨床價(jià)值：下游靶向優(yōu)勢(shì)與治療前景
目前，通過阻斷IL-4和IL-13的單克隆抗體已在特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉和嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎中展現(xiàn)出顯著療效。但這類大分子藥物需要定期注射，適用人群有限，且存在免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。此外，口服JAK抑制劑雖已用于特應(yīng)性皮炎治療，但會(huì)干擾抗病毒免疫和造血功能，帶來安全性問題?，F(xiàn)有療法的局限性，凸顯了對(duì)更具靶向性、安全便捷的治療方案的迫切需求。
STAT6位于JAK/STAT通路下游，且不被其他細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子利用，因而選擇性STAT6抑制劑預(yù)計(jì)具有更高的靶向特異性、更低的副作用風(fēng)險(xiǎn)，成為一種獨(dú)特且極具臨床價(jià)值的藥物靶點(diǎn)。
全球研發(fā)布局：聚焦口服抑制劑開發(fā)
① 研發(fā)布局概覽：PROTAC領(lǐng)跑臨床
當(dāng)前藥物研發(fā)方向主要圍繞“抑制STAT6激活”展開，技術(shù)路線包括小分子抑制劑、PROTAC和核酸。由于STAT6主要通過蛋白間相互作用發(fā)揮功能，開發(fā)兼具強(qiáng)效性與高選擇性的小分子抑制劑面臨顯著挑戰(zhàn)。目前全球僅有一款STAT6靶向PROTAC藥物進(jìn)入臨床階段，而隨著技術(shù)瓶頸的逐步突破，預(yù)計(jì)2025至2026年將有更多STAT6靶向藥物進(jìn)入臨床研究。
表1 全球STAT6靶點(diǎn)在研藥物
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正）
② 關(guān)鍵臨床進(jìn)展：KT-621驗(yàn)證口服STAT6抑制劑潛力
Kymera的KT-621是目前唯一進(jìn)入臨床I期的STAT6 PROTAC藥物，其于2025年6月公布的健康志愿者數(shù)據(jù)初步驗(yàn)證了通過口服降解STAT6實(shí)現(xiàn)病理通路干預(yù)的可行性。
降解效率優(yōu)異：?jiǎn)未谓o藥1.5mg即可實(shí)現(xiàn)血液STAT6降解率超90%；多次給藥50mg及以上劑量時(shí)，血液STAT6完全降解。
起效速度快：給藥4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可持續(xù)調(diào)控Th2通路。
療效標(biāo)志物改善明顯：對(duì)血漿Eotaxin-3的降低幅度優(yōu)于度普利尤單抗，對(duì)TARC、IgE的降低幅度與度普利尤單抗相當(dāng)。
安全性良好：無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，僅1例出現(xiàn)輕微頭痛。
從市場(chǎng)背景看，特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)空間廣闊（度普利尤單抗2024年全球銷售額超130億歐元），而KT-621的口服劑型、優(yōu)效生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，使其具備良好的市場(chǎng)前景。
③ 研發(fā)與商業(yè)化挑戰(zhàn)：技術(shù)、臨床與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壁壘待突破
STAT6作為IL?4/IL?13信號(hào)的下游轉(zhuǎn)錄因子，具備顯著的治療潛力，尤其在2型炎癥疾病領(lǐng)域。盡管以KT-621（Kymera）為代表的口服STAT6抑制劑在I期臨床中展現(xiàn)出明確潛力，但其從研發(fā)到商業(yè)化仍需跨越技術(shù)、臨床及市場(chǎng)三重壁壘。
技術(shù)瓶頸方面，STAT6蛋白缺乏傳統(tǒng)深結(jié)合口袋，且與STAT家族其他成員同源性高，導(dǎo)致高選擇性小分子抑制劑開發(fā)困難。PROTAC技術(shù)雖開辟了新路徑，但仍面臨組織穿透性不足（如皮膚真皮層穿透率<30%）、代謝穩(wěn)定性差（半衰期約6-8小時(shí)）及口服生物利用度低等關(guān)鍵問題，亟待通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化和遞送系統(tǒng)創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)突破。
臨床轉(zhuǎn)化層面，現(xiàn)有研究缺乏長(zhǎng)期用藥的安全性數(shù)據(jù)，對(duì)STAT6生理功能的潛在影響尚不明確。同時(shí)，由于缺乏可靠的藥效學(xué)生物標(biāo)志物，患者分層和療效評(píng)估體系尚未建立，增加了臨床開發(fā)的不確定性。在不同適應(yīng)癥中的療效差異仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，與已上市生物制劑及JAK抑制劑的頭對(duì)頭比較數(shù)據(jù)更是監(jiān)管審評(píng)的關(guān)鍵。當(dāng)前研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先分子KT-621的III期療效數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2028-2030年公布，其結(jié)果將是對(duì)STAT6作為治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵驗(yàn)證。
市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)領(lǐng)域，口服STAT6抑制劑需在度普利尤單抗等已確立標(biāo)準(zhǔn)治療的格局中，證明其在療效、安全性、用藥便利性、價(jià)格上的差異化優(yōu)勢(shì)。同時(shí)還需應(yīng)對(duì)IL-33、TSLP等上游靶點(diǎn)藥物的競(jìng)爭(zhēng)。疊加高昂的研發(fā)投入、復(fù)雜的專利布局和日益嚴(yán)格的醫(yī)?？刭M(fèi)壓力，其商業(yè)化前景面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)。
小結(jié)
口服STAT6抑制劑已從“難成藥靶點(diǎn)”的概念驗(yàn)證階段，快速進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化關(guān)鍵期。當(dāng)前頭部分子KT-621的I期數(shù)據(jù)已驗(yàn)證口服劑型的可行性與有效性，而Recludix的REX-2787、REX-8756與Nurix的NX-3911等亮眼分子也在賽諾菲等巨頭的推動(dòng)下加速研發(fā)。預(yù)計(jì)首批關(guān)鍵II期療效數(shù)據(jù)將于2026-2027年讀出，而在2028-2030年間，我們有望看到這些領(lǐng)先分子進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。這些后續(xù)臨床研究的結(jié)果，將是最終確認(rèn)STAT6靶點(diǎn)臨床價(jià)值、并決定其市場(chǎng)命運(yùn)的決定性依據(jù)。
從長(zhǎng)期價(jià)值看，隨著口服劑型技術(shù)、臨床精準(zhǔn)定位的突破，口服STAT6抑制劑有望為數(shù)千萬Th2驅(qū)動(dòng)型炎癥患者提供“安全、便捷、高效”的治療選擇，同時(shí)為制藥企業(yè)打開2型炎癥市場(chǎng)的新增長(zhǎng)曲線。但需正視技術(shù)開發(fā)、臨床驗(yàn)證與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的挑戰(zhàn)，通過跨領(lǐng)域合作加速破局，最終實(shí)現(xiàn)臨床價(jià)值與商業(yè)價(jià)值的統(tǒng)一。
參考文獻(xiàn)
1.Hu X, Li J, Fu M, Zhao X, Wang W. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduct Target Ther. 2021 Nov 26;6(1):402. doi: 10.1038/s41392-021-00791-1. PMID: 34824210; PMCID: PMC8617206.
2.Poongavanam V, Kihlberg J. PROTAC cell permeability and oral bioavailability: a journey into
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
