當(dāng)GLP-1憑借“單靶點(diǎn)撬動(dòng)千億市場”的神話點(diǎn)燃行業(yè)對(duì)新靶點(diǎn)的追逐熱情時(shí)，司美格魯肽年銷售額突破200億美元的成績，讓“押注新靶點(diǎn)=搶占未來賽道”成為無數(shù)企業(yè)的默認(rèn)戰(zhàn)略。

然而，轉(zhuǎn)頭看向ESMO、ASCO等全球頂級(jí)腫瘤大會(huì)，研發(fā)風(fēng)向卻呈現(xiàn)出截然不同的場景--沒有“奇跡靶點(diǎn)”的集中爆發(fā)，反而滿是老靶點(diǎn)通過技術(shù)迭代、場景延伸煥發(fā)新生的案例。

這種看似分裂的現(xiàn)象，究竟是行業(yè)認(rèn)知的偏差？還是醫(yī)藥創(chuàng)新從“野蠻生長的單點(diǎn)突破”邁入“精細(xì)化深耕的系統(tǒng)競爭”的信號(hào)？

事實(shí)上，無論是新靶點(diǎn)的冒險(xiǎn)探索，還是老靶點(diǎn)的疆域拓展，本質(zhì)都是服務(wù)于“未被滿足的臨床需求”。或許，當(dāng)光環(huán)褪去后，行業(yè)更需要冷靜思考：下一個(gè)千億市場的開啟，到底該依賴“從零到一”的新靶點(diǎn)突破，還是“從一到N”的老靶點(diǎn)升級(jí)？

新靶點(diǎn)：“逆天改命”的幻想與現(xiàn)實(shí)落差

GLP-1的成功像一劑強(qiáng)心針，讓整個(gè)行業(yè)陷入“新靶點(diǎn)迷信”——仿佛只要找到下一個(gè)“GLP-1”，就能復(fù)制千億傳奇。

據(jù)Nature上發(fā)布的《2024年中國創(chuàng)新藥研發(fā)趨勢》內(nèi)容顯示，2024年中國在研創(chuàng)新藥管線中，新靶點(diǎn)數(shù)量從2021年的375個(gè)增至670個(gè)，近乎翻倍，預(yù)計(jì)對(duì)應(yīng)的研發(fā)投入占比也呈逐年上漲的趨勢。

但理想之外，現(xiàn)實(shí)很快給這份狂熱澆了冷水：新靶點(diǎn)的研發(fā)之路，遠(yuǎn)比想象中崎嶇難行。

① 驗(yàn)證難度大

在新藥研究中，新靶點(diǎn)的最大風(fēng)險(xiǎn)在于其“基礎(chǔ)研究與臨床現(xiàn)實(shí)的脫節(jié)”。盡管多數(shù)新靶點(diǎn)的有效性在細(xì)胞或動(dòng)物模型中極具潛力，但一旦進(jìn)入人體實(shí)驗(yàn)，卻往往會(huì)因“病理機(jī)制差異”或“脫靶效應(yīng)”而折戟沉沙。

比如曾被寄予厚望的TIGIT靶點(diǎn)，具備與放化療、分子靶向藥聯(lián)用對(duì)抗癌癥潛力，一度被視為是下一個(gè)“PD-1”，誘人的市場前景也因此吸引了諸多藥廠入局，羅氏、默沙東、BMS、諾華等MNC皆競相投身其中。可結(jié)果，大量的臨床投入之下卻并沒有換來相應(yīng)的產(chǎn)出，反而隨著臨床試驗(yàn)的深入，TIGIT靶點(diǎn)藥物實(shí)際療效和安全性問題愈發(fā)凸顯，失敗也接二連三的到來。

• 2022年，羅氏作為TIGIT單抗領(lǐng)域的標(biāo)志性藥物的Tiragolumab遭遇失敗，成為全球首個(gè)TIGIT Ⅲ期臨床失敗案例。

• 2023年，諾華基于多方面綜合評(píng)估，決定終止從百濟(jì)神州引進(jìn)的Ociperlimab相關(guān)合作，同時(shí)百濟(jì)神州也終止了該藥Ⅲ期臨床研究AdvanTIG-301，僅保留AdvanTIG-302研究。

• 2023年，BMS宣布終止其抗TIGIT藥物BMS-986207的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并于2024年宣布退出與Agenus的TIGIT合作項(xiàng)目，并“退貨”了已經(jīng)支付了2億美元預(yù)付款的TIGIT雙特異性抗體AGEN1777。

• 2024年，默沙東宣布，TIGIT單克隆抗體Vibostolimab與K藥聯(lián)合治療黑色素瘤的Ⅲ期臨床因免疫副作用而終止，并于同年12月宣布徹底終止Vibostolimab的臨床開發(fā)項(xiàng)目。

② 商業(yè)性價(jià)比不足

當(dāng)然，新靶點(diǎn)藥物研發(fā)也不乏成功案例，但即使挺過成藥性驗(yàn)證難關(guān)，上市階段也同樣存在因“適用人群狹窄”而陷入的商業(yè)瓶頸。

與GLP-1這樣的跨時(shí)代產(chǎn)物不同，絕大多數(shù)新靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的標(biāo)簽往往都是“罕見突變”或“小眾疾病”，其市場規(guī)模注定難以支撐“千億幻想”，以METex14跳變?yōu)槔湓贜SCLC中的發(fā)生率僅3%～4%，對(duì)應(yīng)全球患者約15萬人，即便藥物定價(jià)為每年10萬美元，全球市場規(guī)模也不足150億美元；另一新靶點(diǎn)CD200R1針對(duì)精神分裂癥認(rèn)知障礙，雖患者基數(shù)較大，但因“療效邊界模糊”，上市后年銷售額僅突破5億美元，遠(yuǎn)不及老靶點(diǎn)藥物的零頭。

更關(guān)鍵的是，新靶點(diǎn)藥物的研發(fā)成本極高，一款新靶點(diǎn)藥物從發(fā)現(xiàn)到上市的平均成本超20億美元，遠(yuǎn)超老靶點(diǎn)藥物，且研發(fā)周期長達(dá)12-15年——這意味著，即便藥物成功上市，也需要在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)大規(guī)模銷售才能收回成本。

但現(xiàn)實(shí)是，新靶點(diǎn)藥物的市場教育周期長，醫(yī)生接受度低，往往需要3-5年才能達(dá)到銷售峰值，進(jìn)一步加劇了商業(yè)化壓力。

老靶點(diǎn)的新武器

① 技術(shù)復(fù)合：給老靶點(diǎn)裝上“協(xié)同增效”的引擎

有目共睹，歷史上沒有哪款新藥產(chǎn)品能長盛不衰，但與此同時(shí)，市面上也不乏擁有長久生命線的創(chuàng)新產(chǎn)品，比如曾經(jīng)的K藥、修美樂、Entresto等。

而其中，上述產(chǎn)品的長生命周期卻并非依賴“新靶點(diǎn)突破”，而是精準(zhǔn)抓住了“技術(shù)復(fù)合”的核心邏輯——以成熟老靶點(diǎn)為基石，通過與新技術(shù)、新機(jī)制的協(xié)同組合，不斷突破療效天花板、拓展治療邊界，讓老靶點(diǎn)在迭代中持續(xù)釋放增量價(jià)值。

以PD-1/PD-L1為例，其作為腫瘤領(lǐng)域的“老王牌”，近年來的單藥紅利已明顯下行，要想繼續(xù)鞏固其原有市場，選擇與雙抗、ADC等新技術(shù)結(jié)合，使療效與適用范圍大幅拓展就是絕大多數(shù)IO平臺(tái)型公司的不二法門。這一點(diǎn)，在前幾日剛結(jié)束的ESMO2025大會(huì)上，其議程類型中也清晰表明。甚至可以說，下一個(gè)新藥領(lǐng)域的重大突破或?qū)⒁蕾囉凇懊庖邫z查點(diǎn)抑制劑+X”的復(fù)合療法（IO+ADC、IO+雙抗等）。

就IO+ADC而言，會(huì)上多個(gè)專場積極探討了ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同作用，其中具有代表意義當(dāng)屬阿斯利康在會(huì)上帶來了兩項(xiàng)關(guān)于IO+ADC的研究（ BEGONIA、TROPION-PanTumor03）。

前者評(píng)估了Dato-DXd（ADC）+度伐利尤單抗（PD-1單抗）治療經(jīng)治不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效。

Dato-DXd+度伐利尤單抗治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的療效

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理（如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正）

Dato-DXd+Rilvegostomig治療局晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的療效

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理（如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正）

圖片來源：醫(yī)脈通（點(diǎn)擊查看大圖）

臨床意義層面，以Dato-DXd+Rilvegostomig為例，在現(xiàn)有晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的臨床治療中，雖仍以含鉑化療作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但其療效有限，中位總生存期（OS）僅約15個(gè)月。

而近年來，眾多創(chuàng)新療法的出現(xiàn)逐漸改善了部分患者的生存結(jié)局，比如免疫檢查點(diǎn)抑制劑將患者ORR數(shù)據(jù)提升至20%–30%，以Dato-DXd為代表的ADC產(chǎn)品，將ORR提升至25.0%，中位PFS為6.9個(gè)月。但縱然如此，晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療領(lǐng)域仍存在多數(shù)患者無持久生存獲益，且原發(fā)或繼發(fā)耐藥普遍存在的臨床痛點(diǎn)。

而此次Dato-DXd+Rilvegostomig的聯(lián)合療法結(jié)果顯示，在1L隊(duì)列中（未接受過系統(tǒng)治療），確認(rèn)的ORR達(dá)到了68.2%，相較于Dato-DXd單獨(dú)治療（25%）、PD-1單獨(dú)治療（20%～30%）均有顯著提升。

這說明，“ADC精準(zhǔn)遞藥+免疫調(diào)控”的聯(lián)合策略具有顯著的潛在臨床價(jià)值，新藥研發(fā)除靶向創(chuàng)新之外，或許也存在免疫協(xié)同的多維度發(fā)展。

② 人群拓展：從“精準(zhǔn)窄眾”到“廣譜覆蓋”的突破

以KRAS靶點(diǎn)為例，2021年，隨著安進(jìn)的AMG 510與Mirati的MRTX849先后獲批用于KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），KRAS“不可成藥”的神話雖終被打破，然而，第一代抑制劑除破冰意義之外，其局限性也同樣明顯：

• 突變覆蓋窄：過去的KRAS抑制劑僅針對(duì)G12C這一種亞型，而占KRAS突變總數(shù)超60%的G12D、G12V等亞型仍無藥可治，大量患者被排除在外。

• 耐藥出現(xiàn)迅速：數(shù)據(jù)顯示，患者使用Sotorasib或Adagrasib的中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅6-8個(gè)月，耐藥機(jī)制包括KRAS二次突變（如G12C→G12D）、旁路信號(hào)激活（如EGFR、MET擴(kuò)增）等。

• 單藥療效有限：傳統(tǒng)KRAS抑制劑單藥治療的客觀緩解率（ORR）約30%～40%，且對(duì)胰腺癌、結(jié)直腸癌等“冷腫瘤”的效果較差，難以滿足臨床對(duì)高療效的需求。

因此，對(duì)于KRAS抑制劑領(lǐng)域而言，與其花費(fèi)大量人力、財(cái)力去開發(fā)新靶點(diǎn)藥物，繼續(xù)深耕新一代抑制劑的研發(fā)不失為策略之一。而在ESMO 2025大會(huì)上，除常規(guī)G12C突變新藥的臨床研究外，泛KRAS、KRAS G12D、KRAS G12V抑制劑也成了大會(huì)熱議的話題。

而KRAS靶點(diǎn)之外，HER2低表達(dá)也是大會(huì)上“靶點(diǎn)下沉”的另一典型案例。近年來，隨著新型ADC藥物的問世，HER2低表達(dá)（HER2-low）乳腺癌逐漸成為新的乳腺癌治療分型，這個(gè)曾經(jīng)“不可成藥”的市場也順勢成為眾多藥企必爭之地。

在ESMO 2025的議程中，眾多相關(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證了“靶點(diǎn)低表達(dá)（-low）”概念的臨床價(jià)值，又一個(gè)百億市場即將面世。

• 百利天恒：T-Bren單藥在整體人群中表現(xiàn)均優(yōu)異，尤其在HR+/HER2低表達(dá)患者中展現(xiàn)出色療效：患者cORR達(dá)72.4%，且患者中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）超過1年，達(dá)13.7個(gè)月；患者疾病控制率（DCR）達(dá)94.8%，在HR+/HER2-亞組中更是高達(dá)95%，幾乎所有患者均能獲得良好的腫瘤控制；患者CBR達(dá)85%，彰顯出強(qiáng)效持久的腫瘤控制潛力。

• 恒瑞醫(yī)藥：ESMO 2025大會(huì)上，SHR-A1811聯(lián)合阿得貝利單抗治療HR陰性/HR低表達(dá)、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的最新臨床研究得以公布，已確認(rèn)療效的患者中，11例達(dá)到部分緩解（PR），7例達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。初步統(tǒng)計(jì)顯示，ORR為57.89%（19例中11例），DCR為94.74%（19例中18例）。

當(dāng)然，嚴(yán)格意義上講，頻繁強(qiáng)調(diào)老靶點(diǎn)的“疆域拓展”，并非否定新靶點(diǎn)的價(jià)值。至少就現(xiàn)階段而言，新靶點(diǎn)仍是解決“未被滿足醫(yī)療需求”的關(guān)鍵，比如阿爾茨海默病的Aβ靶點(diǎn)、漸凍癥的SOD1靶點(diǎn)，這些領(lǐng)域尚無成熟療法，新靶點(diǎn)是唯一希望。

但行業(yè)需要跳出“非此即彼”的思維，認(rèn)識(shí)到兩者各有優(yōu)勢，適配不同的企業(yè)戰(zhàn)略與疾病領(lǐng)域。

正如前文所講，老靶點(diǎn)的核心優(yōu)勢在于“研發(fā)與商業(yè)化的高確定性”，其作用機(jī)制、耐藥路徑已被充分驗(yàn)證，企業(yè)無需投入大量資源進(jìn)行基礎(chǔ)研究，只需針對(duì)“療效短板”或“場景空白”優(yōu)化；而新靶點(diǎn)的最大吸引力在于其“先發(fā)優(yōu)勢”與“獨(dú)占市場”，若能成功開發(fā)首個(gè)針對(duì)新靶點(diǎn)的藥物，企業(yè)可壟斷市場數(shù)年。

但同時(shí)兩者缺點(diǎn)也尤為顯著，老靶點(diǎn)商業(yè)化競爭激烈，需要“突破性療效”才能脫穎而出，且或可存在“機(jī)制天花板”，繼而限制療效；新靶點(diǎn)則除了上述的“臨床失敗率高”“商業(yè)化規(guī)模小”等，還面臨“專利壁壘”與“技術(shù)迭代”的挑戰(zhàn)。

那么如何把握兩者之間的平衡點(diǎn)就是現(xiàn)階段諸多藥企的必修課。

而在平衡把握方面，諸多實(shí)力強(qiáng)勁的技術(shù)平臺(tái)型企業(yè)做得較好，其將新靶點(diǎn)與老靶點(diǎn)兩者模式進(jìn)行了融合（老靶點(diǎn)+新技術(shù)），將老靶點(diǎn)作為新技術(shù)平臺(tái)的練兵場，逐步驗(yàn)證ADC、雙抗、PROTAC等新技術(shù)平臺(tái)，而待技術(shù)成熟后再繼續(xù)拓展至一些意向新靶點(diǎn)。這樣既降低了新技術(shù)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又為未來的新靶點(diǎn)布局奠定基礎(chǔ)，成為企業(yè)平衡“創(chuàng)新”與“穩(wěn)健”的優(yōu)選。

ADC技術(shù)就是最顯著的代表。早期ADC藥物多針對(duì)HER2、CD20等老靶點(diǎn)——羅氏的T-DM1（HER2 ADC）通過HER2老靶點(diǎn)驗(yàn)證了“單抗-載荷偶聯(lián)”的可行性，后續(xù)才拓展至新靶點(diǎn)Claudin 18.2；阿斯利康的DS-8201（HER2 ADC）則通過優(yōu)化載荷與linker，在HER2老靶點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)了“療效突破”，進(jìn)而將技術(shù)平臺(tái)應(yīng)用于TROP2、B7-H3等新靶點(diǎn)。如今，ADC技術(shù)已成為腫瘤領(lǐng)域的核心創(chuàng)新方向，2024年全球ADC市場規(guī)模突破200億美元，而這一切的起點(diǎn)，正是老靶點(diǎn)的驗(yàn)證。

小結(jié)：風(fēng)口之外，唯有“需求導(dǎo)向”的協(xié)同創(chuàng)新

綜合而言，未來的醫(yī)藥行業(yè)不再有“單一風(fēng)口”，下一個(gè)千億市場的開啟，既不會(huì)是“新靶點(diǎn)的獨(dú)舞”，也不會(huì)是“老靶點(diǎn)的獨(dú)唱”，而是兩者基于“臨床需求”的協(xié)同創(chuàng)新。

對(duì)于“無藥可治”的疾病（如阿爾茨海默病、ADA與漸凍癥等），縱然新靶點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)再大，市場再小，其仍是唯一的希望，而對(duì)于“已有成熟療法”的疾病（如肺癌、乳腺癌、糖尿病），短期來看老靶點(diǎn)的“疆域拓展”則仍將是主流，領(lǐng)域內(nèi)患者的需求不再是“有藥可用”，更是“用好藥”，靶點(diǎn)下沉的意義也自然更加顯著。

當(dāng)然，除此之外，企業(yè)的發(fā)展也更在于理性地“選擇最適合自己的戰(zhàn)場”，理解以“老靶點(diǎn)驗(yàn)證新技術(shù)”的智慧，以成熟靶點(diǎn)為基石，打磨ADC、雙抗、PROTAC等創(chuàng)新利器，在降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，為最終攻克全新靶點(diǎn)積蓄力量或許更有意義。

最終，醫(yī)藥創(chuàng)新的核心永遠(yuǎn)是“臨床需求”——無論是新靶點(diǎn)的“從零到一”，還是老靶點(diǎn)的“從一到N”，只要能解決患者的痛苦，就是有價(jià)值的創(chuàng)新。下一個(gè)醫(yī)藥市場的風(fēng)口，不在“新”與“老”的標(biāo)簽里，而在對(duì)臨床需求的深度洞察中，這或許就是ESMO、ASCO大會(huì)傳遞的核心信號(hào)，也是醫(yī)藥行業(yè)回歸“以患者為中心”的本質(zhì)體現(xiàn)。

參考來源