近年來，過敏性鼻炎（AR）這一長期被視作“常見病”的領(lǐng)域，接連迎來關(guān)鍵進(jìn)展，讓這個看似“老生常談”的賽道，重新站上生物醫(yī)藥創(chuàng)新的焦點(diǎn)位置。
2025年2月，康諾亞的司普奇拜單抗剛在國內(nèi)獲批新增“季節(jié)性過敏性鼻炎”適應(yīng)癥，成為全球首個攻下該病癥的IL-4Rα靶向藥；幾乎同期，再生元與賽諾菲聯(lián)手推出的度普利尤單抗，也正將AR適應(yīng)癥推入III期臨床；而麥濟(jì)、智翔金泰、正大天晴等多家本土藥企，也紛紛在AR靶向治療III期臨床中加速推進(jìn)。一時間，一場圍繞2.4億患者、尚未被滿足的臨床需求的“鼻科大戰(zhàn)”，似乎正悄然打響。
為何在鼻用激素、抗組胺藥等傳統(tǒng)療法已廣泛普及的今天，AR領(lǐng)域仍能吸引如此多創(chuàng)新藥企重兵布局？是巨大的患者基數(shù)與遠(yuǎn)未被滿足的治療缺口使然？還是生物制劑憑借“精準(zhǔn)阻斷”機(jī)制，正在改變過敏性鼻炎的治療邏輯？又或者，在自免與過敏性疾病藥物接連爆發(fā)的當(dāng)下，AR——這個看似“不致命”卻極其擾民的慢性病，正悄然成為下一個“必爭之地”？
2.4億患者之痛：被低估的疾病負(fù)擔(dān)與臨床缺口
過敏性鼻炎（AR）是特應(yīng)性個體在接觸過敏原后，由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)、多種免疫細(xì)胞及炎性因子共同參與的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病。其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳傾向與環(huán)境暴露的復(fù)雜交互作用，核心為過敏原特異性IgE介導(dǎo)的鼻黏膜慢性非感染性炎癥。同時，非IgE介導(dǎo)的機(jī)制及神經(jīng)免疫失調(diào)也參與其中，最終誘發(fā)鼻腔黏膜的持續(xù)性炎癥反應(yīng)。
臨床上，患者常出現(xiàn)陣發(fā)性打噴嚏、清水樣鼻涕、鼻塞及鼻癢等“四大典型癥狀”，部分患者可伴發(fā)嗅覺減退、眼癢、咽部異物感等，嚴(yán)重影響日常工作和睡眠質(zhì)量[1]。
圖片來源：中國變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南
作為全球最常見的慢性呼吸道疾病之一，過敏性鼻炎的疾病負(fù)擔(dān)長期以來被嚴(yán)重低估。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，AR影響全球約10%–20%的人口，已成為一項(xiàng)不容忽視的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。尤其值得注意的是，我國成人AR的標(biāo)準(zhǔn)化患病率在短短數(shù)年間由2005年的11.1%迅速攀升至2011年的17.6%，患病人群保守估計(jì)已達(dá)約2.4億，呈現(xiàn)出顯著的上升趨勢與年輕化傾向[2]。
盡管AR不直接威脅生命，但其病程遷延、反復(fù)發(fā)作，不僅顯著損害患者的生活質(zhì)量，還與多種共病密切相關(guān)。約30%–40%的AR患者會合并支氣管哮喘，形成“同一氣道，同一疾病”的臨床關(guān)聯(lián)；另有相當(dāng)比例的患者可能發(fā)展為過敏性結(jié)膜炎、慢性鼻竇炎、分泌性中耳炎甚至睡眠呼吸障礙[1]。此外，長期的鼻塞與低氧狀態(tài)還可能影響兒童頜面發(fā)育與認(rèn)知功能。
其中，針對過敏性鼻炎的過敏原，可大致分為兩類：
季節(jié)性AR（SAR）：癥狀發(fā)作呈季節(jié)性，常見過敏原為花粉、真菌等季節(jié)性吸入過敏原?；ǚ圻^敏引起的季節(jié)性變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎也稱花粉癥。不同地區(qū)季節(jié)性過敏原暴露的時間受地理環(huán)境和氣候條件等因素影響，臨床特征調(diào)查顯示，國內(nèi)AR患者的就診高峰為8月和9月，45%的患者集中在這兩個月。
常年性AR（PAR）：癥狀發(fā)作呈常年性，常見過敏原為塵螨、蟑螂、動物皮屑等室內(nèi)常年性吸入過敏原，以及某些職業(yè)性過敏原。調(diào)查顯示我國過敏原的地區(qū)差異顯著，如塵螨在南方的致敏率最高，艾蒿、豚草和蒲公英則是西北最常見的過敏原。
盡管目前已有多種類的AR治療藥物，但AR患者的全部臨床需求仍未得到有效滿足，患者對現(xiàn)有治療反應(yīng)不理想，藥物副作用等問題仍有待解決。因此，AR治療仍存在巨大的未滿足臨床需求，對制藥企業(yè)而言，這一持續(xù)增長的患病群體與遠(yuǎn)未被滿足的臨床需求，共同預(yù)示著一個潛藏著巨大市場潛力的賽道。
62%患者癥狀未控，傳統(tǒng)治療遇瓶頸
目前AR尚無法完全治愈，其治療目標(biāo)為控制各種癥狀，提高生活質(zhì)量。目前AR一線治療藥物包括鼻用糖皮質(zhì)激素（簡稱鼻用激素），如曲安奈德、丙酸氟替米松、糠酸莫米松、布地奈德，是目前治療AR的主要藥物；第二代抗組胺藥，如氮卓斯汀、氯雷他定、西替利嗪；以及白三烯受體拮抗劑，如孟魯司特鈉、扎魯司特。
圖片來源：頭豹研報(bào)
目前的AR治療藥物仍無法覆蓋AR患者的全部臨床需求。有研究顯示，即便規(guī)律使用鼻用激素和抗組胺藥治療，仍有62%的中、重度過敏性鼻炎患者癥狀未能得到有效控制。鼻用激素反復(fù)使用會導(dǎo)致黏膜毛細(xì)血管增大，進(jìn)而導(dǎo)致更嚴(yán)重的鼻塞，且長期使用會造成藥物性鼻炎、肥厚性鼻炎、萎縮性鼻炎，并且會出現(xiàn)藥物的依賴性和耐藥性；抗組胺藥也存在嗜睡、鼻眼干燥等常見副作用。
因此，推動疾病機(jī)制的深入探索、開發(fā)更具靶向性的治療策略，已成為當(dāng)前過敏疾病領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵方向。
30余款在研藥物，生物制劑占半壁江山
管線方面，目前全球范圍內(nèi)活躍的、針對過敏性鼻炎的創(chuàng)新藥在研管線共有30余款，主要聚焦生物靶向藥與小分子藥物，以目前情況來看，生物藥以精準(zhǔn)機(jī)制和臨床突破在該疾病領(lǐng)域中逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，尤其是生物制劑實(shí)現(xiàn)從“廣譜抑制”到“精準(zhǔn)調(diào)控”的跨越之后，差距也進(jìn)一步拉開。
過敏性鼻炎創(chuàng)新在研療法的技術(shù)分類
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（如有錯誤請指正）
數(shù)據(jù)顯示，30余款臨床在研管線中，生物制劑領(lǐng)域數(shù)量超過半數(shù)，其中以蛋白/多肽技術(shù)路線為主；而小分子靶向藥的管線則不僅數(shù)量相對較少，且進(jìn)展也相對更緩慢，其中進(jìn)展最快的小分子藥物有普祺醫(yī)藥的JAK1/2激酶抑制劑普美昔替尼，已在2024年進(jìn)入臨床III期研究。
過敏性鼻炎創(chuàng)新在研生物制劑的靶點(diǎn)分布
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（如有錯誤請指正）
目前以IL-4Rα靶向藥物為代表的生物藥領(lǐng)域在管線進(jìn)度上取得相對領(lǐng)先的優(yōu)勢，其中IL-4Rα靶向藥物已有2款藥物上市。在研管線中，全球共已有8條生物靶向藥管線進(jìn)入臨床3期，6條管線處于臨床2期，另外有I期臨床管線4款。
IL-4Rα破局引領(lǐng)精準(zhǔn)治療
2型炎癥性疾病是一類以“2型免疫應(yīng)答的慢性失衡、進(jìn)而誘發(fā)2型炎癥反應(yīng)”為共同特征的疾病統(tǒng)稱，包括過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、哮喘等多種疾病，在2型炎癥反應(yīng)發(fā)病機(jī)理中，Th2扮演關(guān)鍵角色。Th2細(xì)胞介導(dǎo)的2型免疫反應(yīng)中IL-4/13處于中樞位置。作為IL-4與IL-13受體的共同亞基，IL-4Rα可抑制IL-4和IL-13雙信號通路，阻斷2型炎癥發(fā)展，適應(yīng)癥譜廣闊，涵蓋了多種過敏性疾病[3]。
近年針對IL-4Rα靶點(diǎn)的藥物研發(fā)熱度不斷升溫。目前，全球共有兩種IL-4Rα靶向藥物上市，兩種藥物均已在國內(nèi)獲批，即康諾亞的司普奇拜單抗和再生元制藥的度普利尤單抗，同時4條用于季節(jié)性過敏性鼻炎的抗IL-4R單抗正在臨床開發(fā)中。
康諾亞生物自主研發(fā)的司普奇拜單抗于2025年2月獲批新增季節(jié)性過敏性鼻炎（SAR）適應(yīng)癥，成為全球首個針對該病癥的IL-4Rα藥物。司普奇拜單抗的III期研究結(jié)果顯示，首次用藥2天后，患者鼻塞癥狀得到快速緩解；4天后，鼻部整體癥狀顯著改善；近一半患者在接受1次治療后，鼻部癥狀達(dá)到輕度甚至完全緩解狀態(tài)。眼部癥狀方面，接近90%的患者在接受2次治療后，眼癢、流淚等眼部癥狀降至輕微或完全消失。司普奇拜單抗安全性良好，治療組與安慰劑組治療期間不良事件發(fā)生率相當(dāng)，絕大多數(shù)在治療過程中出現(xiàn)的不良事件為輕度或中度[4]。
度普利尤單抗（Dupilumab）由再生元開發(fā)，目前由賽諾菲和再生元共同銷售，是全球首 款獲批上市的IL-4Rα靶向藥物，于2017年3月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名Dupixent。自上市以來，度普利尤單抗已成為賽諾菲銷售額最高的產(chǎn)品，其在2017年上市當(dāng)年銷售額已達(dá)到2億歐元，2024年銷售額達(dá)到130.72億歐元。度普利尤單抗于2020年4月在國內(nèi)獲批上市，商品名達(dá)必妥，目前已在國內(nèi)先后被批準(zhǔn)用于特應(yīng)性皮炎等7種適應(yīng)癥，AR適應(yīng)癥已推進(jìn)至臨床III期研究。
在研管線中，進(jìn)展較快的包括麥濟(jì)生物的柯美奇拜單抗（MG-K10），智翔金泰的泰利奇拜單抗(GR1802)，以及正大天晴的TQH-2722。
柯美奇拜單抗（MG-K10）目前已進(jìn)入III期臨床階段，其最突出的優(yōu)勢在于長效性，設(shè)計(jì)為每月給藥一次，相比市場上需要每兩周給藥一次的同類藥物，能夠顯著提高患者的用藥便利性和依從性，因此被認(rèn)為具有成為“同類最佳”藥物的潛力。
泰利奇拜單抗（GR1802）在成人中、重度特應(yīng)性皮炎的III期臨床試驗(yàn)已達(dá)到主要終點(diǎn)，并已于2025年9月提交了新藥上市申請，其用于成人及青少年季節(jié)性過敏性鼻炎的適應(yīng)癥也已進(jìn)入III期臨床階段。
TQH-2722目前處于II期臨床，其II期試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特點(diǎn)是聯(lián)合背景治療，旨在評估在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上加用TQH-2722，能否為患者帶來額外的癥狀改善。
復(fù)方制劑：中重度患者的協(xié)同破局之道
利用現(xiàn)有藥物開發(fā)固定劑量的復(fù)方制劑，是目前AR治療藥物克服對中重度患者藥效低和副作用等障礙一個重要創(chuàng)新方向。目前，美國FDA已批準(zhǔn)了兩款此類復(fù)方藥物：Dymista（氮卓斯汀/氟替卡松復(fù)方）和Ryaltris（莫米松/奧洛他定復(fù)方）。
Dymista由暉致研發(fā)，適用于緩解6歲及以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者的癥狀，于2012年5月獲FDA批準(zhǔn)。而Ryaltris則由格蘭馬克制藥開發(fā)，用于12歲以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者的對癥治療，并于2022年1月獲得FDA批準(zhǔn)。
Dymista的獲批主要基于一項(xiàng)III期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)。該試驗(yàn)共納入853名患者，隨機(jī)分配至Dymista復(fù)方組、氮卓斯汀單藥組、氟替卡松單藥組及安慰劑組。研究主要評估指標(biāo)為“反射性鼻部癥狀總評分（rTNSS）”。試驗(yàn)結(jié)果顯示，Dymista復(fù)方制劑在療效上顯著優(yōu)于各單方藥物及安慰劑。
小結(jié)
綜上所述，從司普奇拜單抗率先突破SAR適應(yīng)癥，到度普利尤單抗等后續(xù)管線加速推進(jìn)，這場圍繞IL-4Rα靶點(diǎn)的“鼻科競賽”正持續(xù)升級?？此剖莾煽領(lǐng)L-4Rα靶向藥物之間的市場爭奪，實(shí)則是精準(zhǔn)醫(yī)療時代下，不同研發(fā)策略的正面交鋒——是追求全球首 創(chuàng)的突破性進(jìn)展，也是依托成熟靶點(diǎn)進(jìn)行劑型優(yōu)化與聯(lián)合用藥的深度探索。
隨著柯美奇拜單抗以“按月給藥一次”的長效優(yōu)勢挺進(jìn)III期，泰利奇拜單抗借力特應(yīng)性皮炎數(shù)據(jù)跨病界拓展，以及TQH-2722探索聯(lián)合治療新路徑，AR治療格局正從“單點(diǎn)突破”邁向“多維并進(jìn)”。而對制藥企業(yè)而言，這場競賽的意義早已超越單一適應(yīng)癥之爭，它驗(yàn)證了通過阻斷關(guān)鍵炎癥通路實(shí)現(xiàn)“一靶多病”的可行性，為2型炎癥疾病治療提供了全新范式。
當(dāng)2.4億患者的臨床需求遇上本土藥企的研發(fā)加速度，過敏性鼻炎這一曾經(jīng)的“紅海市場”，正展現(xiàn)出前所未有的創(chuàng)新活力與商業(yè)潛力。在精準(zhǔn)醫(yī)療的浪潮下，這場“鼻科革命”才剛剛開始。
參考文獻(xiàn)
1. 中國變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2022年， 修訂版）
2. Cheng, Lei et al. “Chinese Society of Allergy Guidelines for Diagnosis and Treatment of Allergic Rhinitis.” Allergy, asthma & immunology research vol. 10,4 (2018): 300-353. doi:10.4168/aair.2018.10.4.300
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