2024年7月時(shí)禮來(lái)以32億美元收購(gòu)了專精整合素靶向的公司Morphic Therapeutic，Morphic Therapeutic的研究團(tuán)隊(duì)由此轉(zhuǎn)入禮來(lái)旗下開發(fā)研究，雖然當(dāng)時(shí)該公司被收購(gòu)的核心標(biāo)的物是一款結(jié)腸炎管線MORF-057，但是癌癥方面的研究也沒落下。
最近他們?cè)趍Abs上發(fā)表了一篇關(guān)于利用雙功能整合素降解劑來(lái)治療癌癥的新策略。
整合素靶向現(xiàn)在的困境
整合素是一類位于細(xì)胞表面的黏附受體，它們有點(diǎn)像是接受信號(hào)的“天線”，在細(xì)胞內(nèi)外之間傳遞信息。這些受體由α和β兩個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基都有一個(gè)大型的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和一個(gè)小的細(xì)胞質(zhì)尾端。整合素的激活始于細(xì)胞外配體的結(jié)合，這一過程穩(wěn)定了整合素的伸展開放構(gòu)象，進(jìn)而招募細(xì)胞內(nèi)的適配蛋白到細(xì)胞質(zhì)尾端，觸發(fā)一系列信號(hào)通路，這些通路對(duì)細(xì)胞的增殖、黏附和遷移至關(guān)重要。
在癌癥中，整合素尤其是αv整合素家族成員，如αvβ1、αvβ3、αvβ5、αvβ6和αvβ8，常常過度表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、免疫逃逸和轉(zhuǎn)移。
過去幾十年，針對(duì)整合素的藥物研發(fā)策略重在一個(gè)“堵”字決，就是用抗體和小分子等藥物堵住這些“天線”，阻止腫瘤接收外界信號(hào)而不斷促進(jìn)生長(zhǎng)。
不過堵字決要說(shuō)堵，也不可能做到面面俱到，即使信號(hào)被阻斷，整合素露在細(xì)胞內(nèi)的那部分胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域仍然可能獨(dú)立地發(fā)出促癌信號(hào)，還有一些整個(gè)被癌細(xì)胞內(nèi)吞的整合素也能在細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮促癌功能。
所以說(shuō)，整合素的抗癌研究整體療效一直不佳。
Morphic的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在的想法是，既然堵門行不通，干脆把家拆了。
Morphic團(tuán)隊(duì)的設(shè)計(jì)
為了克服傳統(tǒng)方法的局限性，Morphic團(tuán)隊(duì)開發(fā)了兩款雙功能整合素降解劑。設(shè)計(jì)思路上有點(diǎn)類似于TCE，一只靶向手抓著整合素，另外一只手搭上溶酶體靶向受體。這樣就能直接把整合素連根拔起，送上通往溶酶體分解的不歸路。
其中一種是Abt-triGalNAc，其中Abt是專門用于靶向整合素的抗體，本身是一個(gè)之前用來(lái)“堵門”的抗體，而triGalNAc用來(lái)劫持肝細(xì)胞表面含量豐富的ASGPR受體，讓它把整合素運(yùn)去降解。
另外一種是Abt-anti-ZNRF3，這是一種雙抗，如上文一樣其中Abt部分是專門用于靶向整合素的抗體，而抗體的另外一條臂靶向的是名為ZNRF3的膜表面E3連接酶。
研究人員將Abt，Abt-triGalNAc，Abt-anti-ZNRF3三種藥物放在肝癌細(xì)胞上進(jìn)行了測(cè)試。研究表明，Abt僅能讓約35%的αvβ5整合素從細(xì)胞表面消失。而另外兩項(xiàng)則能讓近70%-80%的αvβ5整合素從細(xì)胞表面內(nèi)化，并且將細(xì)胞內(nèi)總的αv整合素蛋白量降低約50%。
而在抑制癌細(xì)胞增殖的實(shí)驗(yàn)中，Abt只能抑制約40%的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而兩種降解劑分別能抑制65%和80%的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，
更有趣的是，經(jīng)降解劑處理的癌細(xì)胞形態(tài)發(fā)生了劇變，從鋪展的扁平狀縮成了小的圓簇狀，失去了其惡性特征。
深入了解機(jī)制
為了理解降解劑為何具有更強(qiáng)的抗增殖效果，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析。結(jié)果顯示，降解劑處理能顯著改變與細(xì)胞生長(zhǎng)和致癌信號(hào)相關(guān)的160種蛋白質(zhì)的表達(dá)和磷酸化狀態(tài)。
例如，負(fù)責(zé)細(xì)胞形態(tài)和運(yùn)動(dòng)的蛋白質(zhì)（如zyxin, VASP）活性降低，癌細(xì)胞變得“站不穩(wěn)”，無(wú)法移動(dòng)。
驅(qū)動(dòng)細(xì)胞分裂的A-Raf, MEK1被抑制，細(xì)胞分裂周期被卡住。
負(fù)責(zé)制造和合成蛋白質(zhì)的核糖體關(guān)鍵蛋白S6的活性下降，癌細(xì)胞無(wú)法生產(chǎn)維持生長(zhǎng)所需的物質(zhì)。幫助癌細(xì)胞抵抗死亡的信號(hào)（如STAT3）被削弱。
降解劑處理還降低了MAPK/ERK和mTOR等增殖信號(hào)通路的活性，同時(shí)上調(diào)了腫瘤抑制因子如p53的表達(dá)，從而更有效地抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。
這說(shuō)明，降解劑不僅關(guān)閉了由細(xì)胞外信號(hào)觸發(fā)的通路，更重要的是，它通過徹底移除整合素，消滅了所有由整合素本身（無(wú)論其在細(xì)胞表面還是內(nèi)部）發(fā)出的錯(cuò)誤信號(hào)。
接下來(lái)的工作
雖然目前這種降解劑在體外實(shí)驗(yàn)中取得了成功，但是在體內(nèi)試驗(yàn)中，效果并不是很理想：
研究團(tuán)隊(duì)在小鼠異種移植模型中進(jìn)行了初步探索，發(fā)現(xiàn)盡管降解劑能在一定程度上降解腫瘤組織中的αv整合素，但由于藥物在腫瘤中的暴露量不足，未能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)。他們接下來(lái)的工作是優(yōu)化整合素降解劑在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來(lái)進(jìn)一步提升降解劑的體內(nèi)療效。
參考來(lái)源：
Monroy, M. F., Krumpoch, M., McTeague, T. A., Fee, A., Lee, D., Zhou, Z. S., & Lin, F. Y. (2025). Bi-functional integrin degraders cause stronger anti-proliferative effects than a blocking antibody by modulating distinct downstream signaling. mAbs, 17(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2025.2575849
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