一家A股科創(chuàng)板公司IPO正式?jīng)_線！10月28日，禾元生物正式在上交所實現(xiàn)IPO，每股發(fā)行價格29.06元，募資總金額約26億元。公司上市首日，股價一度大漲超200%。伴隨著稻米造血這一巨大想象力的故事，禾元生物可謂噱頭十足。
那么，該公司的真實價值又有幾何，稻米造血的故事能支撐起公司多高的市值，這或許是投資者更加關(guān)心的問題，也是我們今天希冀拆解清楚的問題。
01稻米造血的神話
我們先敘述清楚一個問題：稻米造血的過程究竟是怎樣的。
所謂的稻米造血，即用水稻的胚乳細胞生產(chǎn)植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA）。血清白蛋白（HSA）過去我們一直從人體血漿中進行提取，但不是沒人探索用別的方式進行生產(chǎn)。事實上，監(jiān)管機構(gòu)一直鼓勵制藥公司研發(fā)非動物來源的人血清白蛋白。而在過去的幾十年里，人們已經(jīng)在探索用各種表達系統(tǒng)生產(chǎn)重組人血清白蛋白，其中生產(chǎn)菌株包括大腸桿菌、釀酒酵母、乳酸克魯維酵母、巴斯德畢赤酵母等。
此外，在2002年的一篇文獻中，人們也實現(xiàn)了用馬鈴薯塊莖去生產(chǎn)重組人血清白蛋白，具體操作方法：在patatin B33啟動子和馬鈴薯蛋白酶抑制劑II終止子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控下，將成熟人血清白蛋白的互補DNA表達導(dǎo)入馬鈴薯植株。利用馬鈴薯蛋白酶抑制劑II的信號序列實現(xiàn)蛋白質(zhì)分泌。最后的產(chǎn)量上：無論使用哪種馬鈴薯品種，單個轉(zhuǎn)化株系中重組白蛋白的積累量高達總可溶性塊莖蛋白的0.2%。
之后幾年，人們發(fā)現(xiàn)植物種子，特別是谷類作物種子是很有前景生產(chǎn)重組蛋白的載體，因為它們可以實現(xiàn)重組蛋白的高積累，顯示出了蛋白質(zhì)產(chǎn)量高，穩(wěn)定性好，可長期保存等特點，并且在生產(chǎn)規(guī)模上控制良好。例如在2003年的文獻中，人溶菌酶成功在水稻種子中表達，2008年，用于口服的乳鐵蛋白成功在水稻種子中表達。
于是非常順理成章的，人血清白蛋白被想到了能否用水稻種子生產(chǎn)出來。2011年，相關(guān)研發(fā)機構(gòu)發(fā)布了一篇名為《Large-scale production of functional human serum albumin from transgenic rice seeds》，該想法得到了證實。為了獲得高表達水平的rHSA（重組人血清白蛋白）并確保經(jīng)濟高效的生產(chǎn)，使用強胚乳特異性啟動子Gt13a及其信號肽將rHSA靶向定位到蛋白質(zhì)儲存液泡中。水稻偏好的基因密碼子用于轉(zhuǎn)錄HSA基因。最后使用雙菌株農(nóng)桿菌介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化共獲得25株獨立的轉(zhuǎn)基因植物。在這25株植物中，獲得了9個獨立的可育轉(zhuǎn)化子。OsrHSA 的表達水平范圍為1.40%至10.58%。組織特異性測定表明OsrHSA僅在胚乳中表達，不存在于其他組織中。至此，試驗宣布成功。
（圖：OsrHSA占可溶性蛋白質(zhì)的百分比）
重組白蛋白（OsrHSA）做出來了，然后最重要的問題是，這個白蛋白靠不靠譜，和人血漿內(nèi)的原裝白蛋白比起來如何？首先是理化性質(zhì)上，對照表格如下。
臨床前試驗上，主要包括兩點，藥效學(xué)試驗和藥代動力學(xué)試驗。藥效學(xué)試驗上，相同劑量的HY1001和市售人血清白蛋白做對照試驗，對肝硬化腹水大鼠的治療效果相當(dāng)，表明HY1001和市售人血清白蛋白對肝硬化腹水具有相似的治療效果。通過HY1001 對家兔缺血性休克模型的治療實驗表明，HY1001具有增加血液膠體滲透壓的作用，在相同劑量下與市售人血清白蛋白對各指標的作用均無明顯差異。而在藥代動力學(xué)上，通過食蟹猴試驗，OsrHSA與原裝的HSA相對照，藥代動力學(xué)性質(zhì)相似，無明顯差異。
最后的臨床三期試驗上，為了評估OsrHSA與原裝HSA療效安全性是否有差異性，做了個雙盲的大臨床。III期臨床試驗采用非劣效設(shè)計，主要研究終點為治療期間受試者血清白蛋白濃度達到35g/L 及以上的受試者比例。最后試驗結(jié)果如下，可以說明OsrHSA和原裝HSA相比具有非劣性。
今年7月，該OsrHSA成功獲批上市，算是完成了產(chǎn)品上的沖線。
02人 血 白 蛋白市場供不應(yīng)求
人 血 白 蛋白在中國市場上長期供不應(yīng)求可以說是一個公認的事實了。
這里我們先介紹人 血 白 蛋白的作用，HSA 是人體血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白的60％左右。每升人血含有HSA約45-55g。人血清白蛋白主要在人體肝臟內(nèi)合成，人血清白蛋白除存在于血漿中外，還存在于組織、身體的分泌液、皮膚和淋巴腔中。據(jù)《中國血 液制品發(fā)展與臨床應(yīng)用藍皮書》，人血清白蛋白在人體內(nèi)的生理功能主要有：
①維持血漿膠體滲透壓，保持血管內(nèi)外液體平衡；
②運輸、結(jié)合和轉(zhuǎn)運體內(nèi)多種離子、脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物；
③維持毛細血管通透性、抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)凝血功能等。
因此，HSA是一種重要的藥用蛋白質(zhì)，在臨床上主要用于治療因失血、燒傷、燙傷、外科手術(shù)引起的循環(huán)衰竭、腦損傷等引起的腦水腫、以及肝硬化、腎病綜合征等導(dǎo)致的低白蛋白血癥等。人血清白蛋白的生物學(xué)功能與作用機理如下圖所示。
但是，人 血 白 蛋白在中國是長期供不應(yīng)求的，并且呈現(xiàn)出嚴重依賴進口的情況，市場缺口非常明顯。主要原因在于，自2001年后，國家無新批血制品生產(chǎn)企業(yè)，目前國內(nèi)僅有約30家企業(yè)具有血制品生產(chǎn)資質(zhì)且新建單采血漿站門檻較高，據(jù)統(tǒng)計，2024年度全國血 液制品企業(yè)總的采漿量為13400噸，較2023年增長10.9%，但占全球采漿量比例僅在20%左右，與美國相比差距較低。在此背景下，我國血漿供給端短缺，導(dǎo)致人血清白蛋白藥品存在較大的市場缺口。
03禾元生物估值
禾元生物估值方面怎么去看？這里我們通過國泰海通證券九月份的一篇研報進行拆解。根據(jù)招股說明書（注冊稿）援引弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2020年中國非藥用人血清白蛋白（藥用輔料、科研試劑）市場規(guī)模達25億元人民幣，預(yù)期2025年達到56億元人民幣，復(fù)合年均增長率為17.8%，2030 年市場規(guī)模預(yù)計90億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長率為10.0%。
適應(yīng)癥方面，HY1001獲批適應(yīng)癥為“肝硬化低白蛋白血癥”，該適應(yīng)癥是人血清白蛋白最大的適應(yīng)癥之一，占整體市場規(guī)模的約30%。根據(jù)公司招股書援引弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，預(yù)計中國肝硬化腹水發(fā)病例數(shù)將由2017年的71.3萬例降低至2030年的49.2萬例，研報里預(yù)測該適應(yīng)癥發(fā)病例數(shù)下降幅度持續(xù)放緩，在2034年下降至42.25萬人。
治療人數(shù)方面，約有75%-85%的肝硬化失代償期患者出現(xiàn)腹水癥狀，肝硬化失代償期腹水患者約80%為低白蛋白血癥，肝硬化失代償期無腹水患者約50%為低白蛋白血癥，則可以算得肝硬化低蛋白血癥患者數(shù)量=肝硬化腹水患者*80%+肝硬化腹水患者/80%*20%（肝硬化失代償期無腹水患者）*50%，計算得到 2025 年肝硬化低蛋白血癥患者數(shù)量為51.90 萬人，至2034年下降至41.90 萬人。
重組白蛋白滲透率方面，預(yù)計2025 年重組產(chǎn)品占比為1.2%，至2034年上升至50%。禾元生物的HY1001市占率方面，考慮到安睿特，普羅吉方面的競爭，預(yù)計HY1001在2026 和2027年會保持在競爭的領(lǐng)先地位，假設(shè)市占率分別為98%和90%，隨著安睿特和深圳普羅吉產(chǎn)品的銷售深入，預(yù)計HY1001的市占率逐步下降至2034年的35%。
單價方面，根據(jù)第二輪審核問詢函的回復(fù)，2022年血漿來源人血清白蛋白集采中標價為35-40元/g，而研報中給HY1001定價預(yù)期為38元/g，2030年開始下降至20元/g。
最后給出的財務(wù)模型如圖所示，在2031年，它將達到它的銷售峰值17.25億元。
除此之外，公司還有眾多管線。HY1002是一款公司自主研發(fā)的抗腹瀉劑，通過基因工程水稻生產(chǎn)的重組人乳鐵蛋白（ OsrhLF ）和重組人溶菌酶（OsrhLYZ）制成的復(fù)方口服液，分別具有與人乳鐵蛋白（Human lactoferrin，hLF）和人溶菌酶（Human lysozymeh，hLYZ）相同一級結(jié)構(gòu)和高度一致的二級、三級和晶體結(jié)構(gòu)。2020 年5月，HY1002臨床試驗獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，已完成針對6個月至5歲兒童的輪狀病毒感染引起急性腹瀉的II 期臨床試驗，并完成了與CDE的II期臨床結(jié)束會議（EOP2）溝通。該藥物預(yù)期在今年啟動三期臨床，預(yù)期在2027年上市。
HY1003也正在美國推進I期臨床。2020年2月獲得FDA的孤兒藥資格認證，2022年1月獲得FDA的臨床試驗許可，2022年3月在美國開展I期臨床試驗，目前I期臨床試驗已完成，完成與FDA的EOP1會議溝通，F(xiàn)DA同意發(fā)行人開展后續(xù)臨床試驗。出海預(yù)期，非常豐滿。
結(jié)語：禾元生物這個故事雖然乍一聽很有噱頭，但經(jīng)過我們對估值庖丁解牛下來，其實這個故事并不算很復(fù)雜，人 血 白 蛋 白給估值算是比較簡單的。但是公司未來或許有著在當(dāng)然，這件事情也確實有著非常重大的象征性意義：科創(chuàng)板對未盈利企業(yè)的解封，或許這個信號是更重要的。
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