質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，風(fēng)險(xiǎn)源于認(rèn)知

       驗(yàn)證是建立一個(gè)書(shū)面的證據(jù)，保證用一個(gè)特殊的過(guò)程來(lái)始終如一地生產(chǎn)產(chǎn)品并保證符合客戶(hù)預(yù)先確定規(guī)格的質(zhì)量特性。要進(jìn)行驗(yàn)證工作，就必須按照驗(yàn)證生命周期設(shè)計(jì)出一套完整的驗(yàn)證計(jì)劃（Validation Plan，VP）及有效的測(cè)試方法。通過(guò)系列化的研究來(lái)完成的過(guò)程稱(chēng)為生命周期，驗(yàn)證生命周期以制定用戶(hù)需求說(shuō)明為起點(diǎn)，經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)階段、建造階段、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)來(lái)證實(shí)用戶(hù)需求說(shuō)明是否完成的一個(gè)周期，V-模型是驗(yàn)證生命周期的常用模型（圖1）。

       圖1驗(yàn)證生命周期V-模型

       o 用戶(hù)需求說(shuō)明

       用戶(hù)需求說(shuō)明（User Requirement Specification，URS）是指制藥企業(yè)綜合根據(jù)自己的使用目的、環(huán)境、用途等，對(duì)設(shè)備、廠房、硬件設(shè)施和系統(tǒng)等提出的自己的期望使用需求說(shuō)明。ISPE基準(zhǔn)指南第3卷"無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施"中指出，用戶(hù)需求說(shuō)明一般是系列技術(shù)說(shuō)明中的第一個(gè)，它是用戶(hù)對(duì)項(xiàng)目范圍的預(yù)期情況進(jìn)行的高層次說(shuō)明，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品參數(shù)和工藝性能參數(shù)。

       o 設(shè)計(jì)階段

       功能說(shuō)明（Functional Specification，F(xiàn)S）描述了如何來(lái)實(shí)現(xiàn)用戶(hù)需求說(shuō)明中所描述的要求和目標(biāo)，明確說(shuō)明了系統(tǒng)預(yù)期的實(shí)現(xiàn)方式。功能說(shuō)明通常由供應(yīng)商來(lái)完成，但是需要用戶(hù)審核、批準(zhǔn)。功能說(shuō)明在如何滿(mǎn)足用戶(hù)需求說(shuō)明的前提下對(duì)設(shè)備的功能進(jìn)行記錄，主要對(duì)設(shè)備自身所具備的所有功能進(jìn)行說(shuō)明，是有助于用戶(hù)和供應(yīng)商熟悉設(shè)備功能的文件。

       設(shè)計(jì)說(shuō)明（Design Specification，DS）通常由供應(yīng)商來(lái)完成，并且供應(yīng)商擁有該文件的所有權(quán)和保密權(quán)，但是需要用戶(hù)審核、批準(zhǔn)。設(shè)計(jì)說(shuō)明需詳細(xì)和準(zhǔn)確說(shuō)明如何滿(mǎn)足功能說(shuō)明和用戶(hù)需求說(shuō)明的詳細(xì)的、具體的要求。通過(guò)設(shè)計(jì)說(shuō)明，使用者能夠知道設(shè)備的正確安裝、測(cè)試和維護(hù)。

       當(dāng)該文件由供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)文件（如說(shuō)明書(shū)）組成時(shí)，該文件通常同設(shè)計(jì)確認(rèn)相結(jié)合。對(duì)一些簡(jiǎn)單的設(shè)備或已經(jīng)詳細(xì)了解設(shè)計(jì)方案的設(shè)備，功能說(shuō)明可以和設(shè)計(jì)說(shuō)明合并成一個(gè)文件，即功能設(shè)計(jì)說(shuō)明（Functional Design Specification, FDS）文件。

       系統(tǒng)影響性評(píng)估是用于確定項(xiàng)目的調(diào)試和驗(yàn)證范圍的活動(dòng)，此過(guò)程用于判定哪些系統(tǒng)除了需要遵循GEP之外還需要進(jìn)行驗(yàn)證；哪些系統(tǒng)僅需要遵循GEP進(jìn)行調(diào)試?？蓪?duì)每個(gè)設(shè)備/系統(tǒng)進(jìn)行影響性評(píng)估，以判定其屬于直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)還是屬于無(wú)影響系統(tǒng)。

       根據(jù)設(shè)計(jì)文件可進(jìn)行部件關(guān)鍵性評(píng)估（Component Criticality Assessment ，CCA）工作，用于判定系統(tǒng)的哪些部件除了遵循GEP之外還需要進(jìn)行確認(rèn)；哪些系統(tǒng)的部件僅需要遵循GEP進(jìn)行調(diào)試。針對(duì)直接影響系統(tǒng)進(jìn)行部件關(guān)鍵性評(píng)估，以確定其是關(guān)鍵的還是非關(guān)鍵的。

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一種用于評(píng)估并描述系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的關(guān)鍵方面，以構(gòu)成編寫(xiě)驗(yàn)證方案的基礎(chǔ)的方法。在判斷出關(guān)鍵部件/功能后，對(duì)關(guān)鍵部件/功能繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并確定適宜的控制方法。可采用失效模式和影響分析（FMEA）或其它風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來(lái)找出關(guān)鍵部件和功能中的可能失效影響。

       設(shè)計(jì)確認(rèn)（Design Qualification，DQ）文件是證明廠房、支持系統(tǒng)、公用系統(tǒng) 、設(shè)備和程序按照GMP要求設(shè)計(jì)的證據(jù)。新的廠房、設(shè)施和設(shè)備確認(rèn)的第一步為設(shè)計(jì)確認(rèn)，在歐盟GMP、PIC/S以及ICH中都對(duì)設(shè)計(jì)確認(rèn)有要求。在中國(guó)2010版GMP中，對(duì)設(shè)計(jì)確認(rèn)予以了明確和強(qiáng)化，同時(shí)將其作為整個(gè)確認(rèn)活動(dòng)的起點(diǎn)。設(shè)計(jì)確認(rèn)是通過(guò)有文件記錄的方式證明所提出的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備設(shè)計(jì)適用于其預(yù)期用途和GMP的要求，用科學(xué)的理論和實(shí)際的數(shù)據(jù)證明設(shè)計(jì)結(jié)果滿(mǎn)足用戶(hù)需求說(shuō)明。完善的設(shè)計(jì)確認(rèn)是保證用戶(hù)需求以及設(shè)備正常發(fā)揮功效的基礎(chǔ)。經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告是后續(xù)確認(rèn)活動(dòng)（如安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，性能確認(rèn)）的基礎(chǔ)。設(shè)計(jì)確認(rèn)主要是對(duì)設(shè)備/系統(tǒng)選型和技術(shù)規(guī)格、技術(shù)參數(shù)和圖紙等文件的適用性的審查，通過(guò)審查確認(rèn)設(shè)備/系統(tǒng)用戶(hù)要求說(shuō)明中的各項(xiàng)內(nèi)容得以實(shí)施；并考察設(shè)備/系統(tǒng)是否適合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、校準(zhǔn)、維修保養(yǎng)、清洗等方面的要求，同時(shí)設(shè)計(jì)確認(rèn)也將提供有用的信息以及必須的建議，以利于設(shè)備/系統(tǒng)的制造、安裝和驗(yàn)證。

       o 調(diào)試

       為了保證生產(chǎn)設(shè)備/系統(tǒng)符合用戶(hù)要求，需對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)、制造、安裝階段進(jìn)行遵循GEP要求的調(diào)試工作。調(diào)試（Commissioning）是用一個(gè)良好的有計(jì)劃、有文件和有管理的工程方法去啟用廠房設(shè)備、系統(tǒng)和設(shè)備，交給最終使用者，并使其有一個(gè)符合設(shè)計(jì)要求和客戶(hù)期望的安全和功能的環(huán)境。調(diào)試活動(dòng)的主要依據(jù)是GEP，是在工程技術(shù)方面對(duì)調(diào)試對(duì)象進(jìn)行測(cè)試和檢查，主要關(guān)注工程學(xué)方面的要求。

       所有生產(chǎn)設(shè)備/系統(tǒng)都需要進(jìn)行調(diào)試，完整的調(diào)試工作包含了工廠驗(yàn)收測(cè)試（Factory Acceptance Testing，F(xiàn)AT）、啟動(dòng)/調(diào)試和現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試（Site Acceptance Testing，SAT）三個(gè)階段的工作。

       （1）工廠驗(yàn)收測(cè)試（FAT） 設(shè)備依據(jù)設(shè)計(jì)完成生產(chǎn)建造后，發(fā)貨前需在客戶(hù)見(jiàn)證下由供應(yīng)商在設(shè)備制造場(chǎng)地對(duì)待交付的設(shè)備進(jìn)行工廠驗(yàn)收測(cè)試，旨在保證設(shè)備已經(jīng)嚴(yán)格按照要求完成了組裝調(diào)試。工廠驗(yàn)收測(cè)試將由設(shè)備制造商檢查并測(cè)試每個(gè)設(shè)備/系統(tǒng)的文件、安裝和功能的正確性，以在不能滿(mǎn)足技術(shù)說(shuō)明要求時(shí)可以更快、更有效地進(jìn)行補(bǔ)救，并避免到用戶(hù)現(xiàn)場(chǎng)之后才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題而延遲工期。工廠驗(yàn)收測(cè)試在設(shè)備的制造方、設(shè)備使用方或其委托有資質(zhì)的第三方的見(jiàn)證下進(jìn)行，完成測(cè)試后簽字確認(rèn)，各項(xiàng)指標(biāo)符合客戶(hù)驗(yàn)收要求，可以安排交貨。工廠驗(yàn)收測(cè)試可能包括安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)所包含的一些測(cè)試內(nèi)容。任何不受運(yùn)輸或安裝所影響的測(cè)試內(nèi)容，如果其得到合適的執(zhí)行、復(fù)核和記錄，在以后的確認(rèn)中可以不需重復(fù)進(jìn)行。

       （2）啟動(dòng)/調(diào)試 啟動(dòng)/調(diào)試的執(zhí)行將在機(jī)械完工和交付給操作/維護(hù)部門(mén)或驗(yàn)證組之間進(jìn)行。調(diào)試工作將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進(jìn)行，并由用戶(hù)指定的人員進(jìn)行協(xié)調(diào)、批準(zhǔn)和見(jiàn)證。調(diào)試方案將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進(jìn)行編寫(xiě)，并在開(kāi)始測(cè)試之前由用戶(hù)審核、批準(zhǔn)。由調(diào)試結(jié)果中所挑選出的符合GMP文件要求的數(shù)據(jù)可以用于支持設(shè)備/系統(tǒng)設(shè)備/系統(tǒng)驗(yàn)證，在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)不需要重復(fù)測(cè)試。

       （3）現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試（SAT） 當(dāng)設(shè)備到達(dá)設(shè)備的使用場(chǎng)所后，就要進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試工作。現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試工作是為了促進(jìn)調(diào)試工作并進(jìn)一步提高驗(yàn)證成功的可能性，其可以與現(xiàn)場(chǎng)調(diào)試一起進(jìn)行。與工廠驗(yàn)收測(cè)試相似的是，現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試的目的也是為了保證設(shè)備已經(jīng)按要求完成了組裝和調(diào)試，所以有些測(cè)試項(xiàng)目與工廠驗(yàn)收測(cè)試相同。所不同的是，工廠驗(yàn)收測(cè)試是由設(shè)備的制造商在制造工廠測(cè)試，而現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試是由設(shè)備的使用方在設(shè)備的使用場(chǎng)所進(jìn)行的測(cè)試，所以更偏向于一些在設(shè)備的制造工廠無(wú)法進(jìn)行的測(cè)試，將由供應(yīng)商在設(shè)備/系統(tǒng)到使用現(xiàn)場(chǎng)后進(jìn)行檢查以保證其文件、安裝和功能的正確性，并由用戶(hù)指定人員進(jìn)行見(jiàn)證?，F(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試包含靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的測(cè)試活動(dòng)，測(cè)試活動(dòng)在現(xiàn)場(chǎng)由供應(yīng)商在移交設(shè)備給客戶(hù)之前進(jìn)行。每一項(xiàng)現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試工作將用文件記錄下來(lái)?，F(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試方案將由設(shè)備/系統(tǒng)供應(yīng)商進(jìn)行編寫(xiě)，并在測(cè)試開(kāi)始之前由用戶(hù)審核、批準(zhǔn)。由現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試結(jié)果中所選出的符合GMP文件要求的數(shù)據(jù)可以用于支持設(shè)備/系統(tǒng)驗(yàn)證，在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)不需要重復(fù)測(cè)試。

       o 安裝確認(rèn)

       安裝確認(rèn)（Installation Qualification，IQ）是通過(guò)有文件記錄的形式證明所安裝或更改的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)廠家建議和/或用戶(hù)的要求，企業(yè)應(yīng)對(duì)新的或發(fā)生改造之后的廠房、設(shè)施或設(shè)備等進(jìn)行安裝確認(rèn)。安裝確認(rèn)就是確認(rèn)用戶(hù)收到的設(shè)備符合雙方確認(rèn)的內(nèi)容，這是根據(jù)用戶(hù)需求說(shuō)明和設(shè)計(jì)說(shuō)明以及相關(guān)文件對(duì)收到的設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)，是個(gè)資料收集并歸檔的過(guò)程。

       安裝確認(rèn)過(guò)程一般不作動(dòng)力接通和動(dòng)作測(cè)試，只有等安裝確認(rèn)核對(duì)完全無(wú)誤后方能進(jìn)行后續(xù)的確認(rèn)工作。安裝確認(rèn)是證實(shí)設(shè)備或系統(tǒng)中的主要部件正確的安裝以及和設(shè)計(jì)要求一致（例如：標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、采購(gòu)單、合同、招標(biāo)數(shù)據(jù)包），應(yīng)存在相關(guān)支持文件以及儀器應(yīng)該經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)。

       o 運(yùn)行確認(rèn)

       運(yùn)行確認(rèn)（Operational Qualification，OQ）是通過(guò)有文件記錄的形式證明所安裝或更改的廠房、系統(tǒng)和設(shè)備在其整個(gè)預(yù)期運(yùn)行范圍之內(nèi)可按預(yù)期形式運(yùn)行。運(yùn)行確認(rèn)是通過(guò)檢查、檢測(cè)等測(cè)試方式，用文件的形式證明設(shè)備的運(yùn)行狀況符合設(shè)備出廠技術(shù)參數(shù)，能滿(mǎn)足設(shè)備的用戶(hù)需求說(shuō)明和設(shè)計(jì)確認(rèn)中的功能技術(shù)指標(biāo)，是證明系統(tǒng)或設(shè)備各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)能否達(dá)到設(shè)定要求的一系列活動(dòng)。

       運(yùn)行確認(rèn)是確立可信范圍，確認(rèn)設(shè)施/設(shè)備/公用設(shè)施在既定的限度和容許范圍內(nèi)能夠正常運(yùn)行。運(yùn)行確認(rèn)在系統(tǒng)執(zhí)行（系統(tǒng)包括設(shè)施、設(shè)備及公用設(shè)施），核實(shí)在規(guī)定的參數(shù)內(nèi)運(yùn)行，例如溫度、壓力、流速等；運(yùn)行確認(rèn)的執(zhí)行包括檢測(cè)參數(shù)，這些參數(shù)調(diào)節(jié)工藝或產(chǎn)品質(zhì)量；核實(shí)控制者合理的運(yùn)行、顯示器、記錄、預(yù)警及連鎖裝置，這些需要在運(yùn)行確認(rèn)檢測(cè)期間執(zhí)行并記錄在案。

       o 性能確認(rèn)

       性能確認(rèn)（Performance Qualification，PQ）是為了證明按照預(yù)定的操作程序，設(shè)備在其設(shè)計(jì)工作參數(shù)內(nèi)負(fù)載運(yùn)行，其可以生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品而進(jìn)行的一系列的檢查、檢驗(yàn)等測(cè)試。性能確認(rèn)應(yīng)在安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)成功完成之后執(zhí)行。可以將性能確認(rèn)作為一個(gè)單獨(dú)的活動(dòng)進(jìn)行描述，在有些情況時(shí)也可以將性能確認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn)結(jié)合在一起進(jìn)行。

       性能確認(rèn)可通過(guò)文件證明當(dāng)設(shè)備、設(shè)施等與其他系統(tǒng)完成連接后能夠有效地可重復(fù)的發(fā)揮作用，即通過(guò)測(cè)試設(shè)施、設(shè)備等的產(chǎn)出物來(lái)證明它們的正確性。就工藝設(shè)備而言，性能確認(rèn)實(shí)際上是通過(guò)實(shí)際負(fù)載生產(chǎn)的方法，考察其運(yùn)行的可靠性、關(guān)鍵工藝參數(shù)的穩(wěn)定性和產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量均一性、重現(xiàn)性的一系列活動(dòng)。

       性能確認(rèn)是提供文件證據(jù)證明，系統(tǒng)能基于批準(zhǔn)的工藝方法和產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，作為組合或分別進(jìn)行有效的重復(fù)的運(yùn)行。性能測(cè)試應(yīng)在真實(shí)生產(chǎn)條件下進(jìn)行，應(yīng)收集確認(rèn)數(shù)據(jù)并記錄在附件的測(cè)試報(bào)告上。性能確認(rèn)是正式測(cè)試的最后步驟，以及確認(rèn)需求矩陣中識(shí)別為進(jìn)行性能確認(rèn)測(cè)試的系統(tǒng)正式運(yùn)行前正確性能的文件證據(jù)。當(dāng)最終性能確認(rèn)報(bào)告批準(zhǔn)后，系統(tǒng)可用于正常生產(chǎn)操作或用于工藝驗(yàn)證。

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       【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實(shí)踐，全國(guó)制藥工程設(shè)計(jì)競(jìng)賽委員會(huì)專(zhuān)家，ISPE培訓(xùn)專(zhuān)家，國(guó)家藥監(jiān)局檢查員培訓(xùn)專(zhuān)家，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)規(guī)范》編委。