質(zhì)量源于設計 風險源于認知
臭氧是一種廣譜殺菌劑，通過氧化作用破壞微生物膜的結(jié)構(gòu)而實現(xiàn)殺菌效果，可有效殺滅細菌繁殖體、芽孢、病毒和真菌等，并可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧滅活病毒機理：首先作用于細胞膜，使膜構(gòu)成成份受損傷而導致新陳代謝障礙，臭氧繼續(xù)滲透穿透膜并破壞膜內(nèi)脂蛋白和脂多糖，改變細胞的通透性，通過氧化作用破壞其核糖核酸RNA或脫氧核糖核酸DNA物質(zhì)，從而導致細胞溶解、死亡。
臭氧的半衰期僅為30－60min，高濃度臭氧水的殺菌速度極快，100ppb臭氧濃度在1min內(nèi)能殺死60000個微生物[1]。研究表明，水中臭氧濃度超過8ppb時，微生物即停止繁殖（圖1），水中臭氧濃度超過50ppb時，系統(tǒng)能有效殺菌微生物和細菌，ISPE建議水中臭氧濃度控制在20－200ppb[2]。臭氧能刺激人的呼吸系統(tǒng)，造成呼吸系統(tǒng)的應激性反應，嚴重時會造成可逆性傷害。臭氧的**主要表現(xiàn)在其強氧化能力，臭氧濃度在20ppb時，嗅覺靈敏的人便可覺察，稱為感覺臨界值，濃度在150ppb時為嗅覺臨界值，一般人都能嗅出，當濃度達到1～10ppm時，稱為刺激范圍，10ppm以上時為中毒限。
圖1 臭氧的殺菌濃度
制藥用水儲存與分配管網(wǎng)系統(tǒng)會不斷滋生微生物，臭氧能有效殺滅水中的微生物并有效降解已經(jīng)形成生物膜，臭氧經(jīng)紫外燈破除后完全無殘留，臭氧殺菌法已成為常溫制藥用水儲存與分配管網(wǎng)系統(tǒng)中能連續(xù)去除細菌和病毒的方法之一。與巴氏消毒相比，臭氧殺菌系統(tǒng)除了具有操作簡單、水溫無波動、無需工業(yè)蒸汽、消毒時間短和降解生物膜等優(yōu)勢外，管道材質(zhì)選擇余地也非常大，臭氧殺菌系統(tǒng)為常溫運行系統(tǒng)，可采用不銹鋼材質(zhì)或PVDF材質(zhì)進行建造，選擇PVDF材質(zhì)建造的純化水臭氧殺菌系統(tǒng)能有效降低系統(tǒng)投資。
水電解臭氧發(fā)生器（圖2）是歐美主流的臭氧發(fā)生設備，其工作原理為：來自制藥用水循環(huán)管路的純化水或高純水進入反應單元的陽極室，在陽極和電化穩(wěn)定膜之間的接觸表面被分成兩種成分，氫質(zhì)子進入膜并在陰極一側(cè)被壓縮為氫氣后釋放到大氣中，而在陽極一側(cè)的自由氧則轉(zhuǎn)化為臭氧，快速溶于水中形成高濃度的臭氧水，并重新回到制藥用水儲存與分配系統(tǒng)中。水電解臭氧發(fā)生器的優(yōu)點是采用待消毒處理的純化水來產(chǎn)生臭氧，從而有效杜絕了來自系統(tǒng)外部的其它污染。
圖2 水電解臭氧發(fā)生器工作機理
中國GMP、歐盟GMP和美國FDA cGMP要求制藥用水的制備、儲存和分配系統(tǒng)應當能夠防止微生物的滋生[3]。同時，中國藥典、歐盟藥典和美國藥典對制藥用水中的微生物含量有著嚴格的要求[4,5,6]，表1為各國藥典對原料水微生物限度的詳細要求。實踐表明，臭氧濃度達到100－200ppb時，能有效保證制藥用水儲存與分配系統(tǒng)中微生物含量不超過1CFU/100ml[1]。
表1 各國藥典對原料水微生物限度的要求
水電解臭氧殺菌法主要分為連續(xù)型和間歇型兩種[7]。圖3為典型的連續(xù)型臭氧殺菌原理，可以廣泛應用于常溫儲存的純化水分配系統(tǒng)與注射用水分配系統(tǒng)，整個系統(tǒng)采用三個在線臭氧探頭對儲罐、管網(wǎng)入口端和管網(wǎng)回水端的臭氧濃度進行實時監(jiān)測，系統(tǒng)水溫控制在20度左右，呼吸器出口采用活性炭吸附或加熱的方式進行臭氧破除。正常生產(chǎn)時，臭氧發(fā)生器和紫外燈均處于開啟狀態(tài)，純化水儲存系統(tǒng)始終處于臭氧保護狀態(tài)，用點管網(wǎng)采用253.7nm波長的紫外燈將臭氧從循環(huán)管網(wǎng)系統(tǒng)中完全破除，以保證使用時純化水中無殘留臭氧；周期性殺菌時，將紫外燈關閉，維持水中臭氧濃度并保持一定時間，殺菌即可結(jié)束。
圖3 連續(xù)型臭氧消毒系統(tǒng)
圖4為典型的間歇型臭氧殺菌原理，可以廣泛應用于常溫儲存的純化水分配系統(tǒng)，整個系統(tǒng)采用一個在線臭氧探頭對管網(wǎng)回水端的臭氧濃度進行實時監(jiān)測，系統(tǒng)水溫控制在20度左右。正常生產(chǎn)時，臭氧發(fā)生器處于關閉狀態(tài)；周期性殺菌時，開啟臭氧發(fā)生器，維持水中臭氧濃度并保持一定時間，殺菌結(jié)束后，采用253.7nm波長的紫外燈將臭氧從循環(huán)管網(wǎng)系統(tǒng)中完全破除，以保證使用時純化水中無殘留臭氧。
圖4 間歇型臭氧消毒系統(tǒng)
制藥用水分配系統(tǒng)推薦采用專業(yè)的三維設計軟件進行框架模塊化設計并指導組裝。模塊化設計主要有按圖組裝、形式多樣、即插即用、實現(xiàn)工廠性能測試（FAT）、節(jié)省占地面積、美觀大方和便于操作等優(yōu)點，符合美國機械工程師協(xié)會生物加工設備（American Society of Mechanical Engineers Bioprocessing Equipment，ASME BPE）的設計理念[8]。水電解臭氧殺菌的分配框架系統(tǒng)主要由如下元器件組成：水電解臭氧發(fā)生器、紫外燈、帶變頻控制的輸送泵、換熱器及其冷卻調(diào)節(jié)裝置、取樣閥、隔膜閥、管道管件、溫度傳感器、壓力傳感器、臭氧傳感器、電導率傳感器、TOC在線監(jiān)測儀器、備壓閥及其配套的集成控制系統(tǒng)（含控制柜、I/O模塊、觸摸屏、有紙記錄儀等），圖5是筆者實踐的一個典型的水電解臭氧殺菌分配框架系統(tǒng)。
圖5 模塊化設計的臭氧消毒系統(tǒng)
當前，現(xiàn)代工業(yè)大發(fā)展提出越來越苛刻的節(jié)能、環(huán)保、安全等要求，體現(xiàn)當代科學技術(shù)水平的制藥用水產(chǎn)品進入一個全面發(fā)展的歷史新時期。水電解臭氧殺菌法已成為歐美主流的常溫消毒方式，隨著我國新版GMP和新版藥典的正式頒布，我國制藥行業(yè)對制藥用水系統(tǒng)設計、安裝和水質(zhì)質(zhì)量等方面的要求更加嚴格，水電解臭氧殺菌法將在國內(nèi)制藥用水系統(tǒng)中得到更加廣泛地推廣和應用。
參考文獻
1. 國家藥品食品監(jiān)督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），2010
2. 國家藥典委員會，中華人民共和國藥典2015年版，中國醫(yī)藥科技出版社，2015
3. European Pharmacopoeia 9th，2016
4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017
5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014
6. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011
7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012
8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993
9. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心，中國醫(yī)藥科技出版社，GMP實施指南，2010
10. 張功臣，化學工業(yè)出版社，制藥用水系統(tǒng)，2016
【專家簡介】張功臣，制藥行業(yè)專家，主要從事制藥流體與生物工藝系統(tǒng)的研究與實踐，全國制藥工程設計競賽委員會專家，ISPE培訓專家，國家藥監(jiān)局檢查員培訓專家，國家標準《GB50913-2013 醫(yī)藥工藝用水系統(tǒng)設計規(guī)范》編委。
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