抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)是通過一個化學鏈接將具有生物活性的小分子藥物連接到單抗上，單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸?shù)侥繕思毎?。在設(shè)計上，ADCs一般包含三個部分，分別為抗體、細胞毒活性藥物負荷和把兩者連接起來的Linker，三者均對ADCs藥物的療效有著重要的影響和作用。理想的ADC藥物設(shè)計需要考慮合適的腫瘤抗原與抗體、恰當?shù)倪B接抗體與細胞毒 藥物的Linker和良好的細胞毒 藥物負載。
有效的載荷應(yīng)具有高度的藥效學作用，無免疫原性，這在癌癥治療中尤其重要。因為使用的細胞**藥物往往會干擾體內(nèi)所有細胞的調(diào)節(jié)機制，導致免疫防御功能受損、脫發(fā)和惡心等副作用。因此，治療的方式是在引發(fā)細胞**作用前直接將負載的**藥物引入腫瘤細胞。ADCs在血液循環(huán)中必須通過理想的Linker與有效負荷結(jié)合，在抗體循環(huán)中保持足夠穩(wěn)定，使抗體和負荷始終連接在一起，抗體與特定的結(jié)合位點(抗原)的結(jié)合，被癌細胞攝取，利用抗體的藥物動力學特性將其負載的有效載荷帶入癌細胞。在那里，這種藥物通過酶的釋放來執(zhí)行其針對癌細胞的破壞性任務(wù)，健康的細胞在很大程度上沒有受到干擾。
近日，來自的德國拜耳公司的科學家在Angewandte Chemie雜志上描述了由抗體和吡咯紡錘體蛋白抑制劑（KSPis）偶聯(lián)的一種新型抗體偶聯(lián)藥物，改變兩者之間的Linker，可以調(diào)節(jié)具有細胞**藥物的活性，體外和動物實驗結(jié)果表明對多種癌癥均有良好的療效。
圖1：KSP抑制劑誘導細胞死亡的原理[來源：參考文獻1]
不得不說，目前成功應(yīng)用于ADC藥物的有效載荷還是非常有限的。拜耳的研究人員這次利用一種新型的細胞**藥物來進行試驗，這種**藥物作用的機制與傳統(tǒng)的細胞抑制藥物不同，它可以攻擊細胞周期來發(fā)揮作用，是一種新型的基于吡咯的紡錘體蛋白(KSP)抑制劑。在細胞分裂過程中，KSP是一種ATP依賴的機動蛋白，在中心體分離過程中起著關(guān)鍵作用。阻斷這一過程會產(chǎn)生很強的抗腫瘤作用。即使是非常低劑量的抑制劑對廣泛的癌癥細胞系也是非常有效的。Lerchen和他的同事已經(jīng)證明這種技術(shù)可以用來制造高活性的抗體偶聯(lián)物。使用不同的抗體可以使它們針對不同類型的腫瘤。
研究人員能夠通過穩(wěn)定的Linker將KSPi連接到抗體的多個附著點，從而防止偶聯(lián)KSP的早期分離。只有在腫瘤細胞內(nèi)，Linker才會被酶分離，釋放抑制劑。不同的Linker可以使KSP抑制劑產(chǎn)生不同的細胞**，以便它們的活性可以根據(jù)特定的要求進行調(diào)整。不能從細胞中排出的抑制劑在腫瘤細胞中積累，延長其活性期。可以排出的抑制劑可能會進入鄰近的腫瘤細胞，這在治療含有異源型抗體結(jié)合位點的腫瘤方面特別有用。
新的偶聯(lián)物在體外非常有效，并被證明在腫瘤模型中對體內(nèi)各種適應(yīng)癥都有效。在人膀胱腫瘤模型小鼠實驗中，這種新型抗體偶聯(lián)藥物使腫瘤完全緩解--副作用最小。
圖2：不同小鼠腫瘤模型中基于KSPi新型ADC療效顯著[來源：參考文獻2]
從目前來看，KSPis已經(jīng)被證明是一類多功能的新型有效載荷，可用于產(chǎn)生針對HER-2和TWEAK 受體的高效選擇性ADC。小分子KSPi在Linker連接上具有很高的靈活性、穩(wěn)定性和強的抗腫瘤活性。因此，以KSPi為有效載荷的ADCs為腫瘤治療提供了一種很有前途的新方法，未來將在更多的癌癥類型中作進一步評估。
參考文獻：
1. Vijapurkar U, Wang W, Herbst R. Potentiation of Kinesin Spindle Protein Inhibitor-Induced Cell Death by Modulation of Mitochondrial and Death Receptor Apoptotic Pathways[J]. Cancer research, 2007, 67(1): 237-245.
2. Lerchen H G, Wittrock S, Stelte‐Ludwig B, et al. Antibody-Drug Conjugates with Pyrrole‐Based KSP Inhibitors as the Payload Class[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2018.
筆者簡介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)和進展，一點筆墨，一縷拙見，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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