在美國，非專利藥占處方藥的90%，但支出只占處方藥總支出的23%。據(jù)估計，從2007年到2015年，由于使用非專利藥品而帶來的累計節(jié)省高達(dá)1.67萬億美元。然而，這些非專利即仿制藥的存在是基于復(fù)雜的"生態(tài)系統(tǒng)"網(wǎng)絡(luò)，包括科技、監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)因素多方面及諸因素間的動態(tài)相互作用。非專利藥對患者或者消費者具有的經(jīng)濟(jì)上的優(yōu)勢是由于專業(yè)領(lǐng)域科學(xué)家、非專利產(chǎn)品開發(fā)人員、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療保健提供者和支付方之間的大量互動形成的。由于仿制藥使用的廣泛性，這一生態(tài)系統(tǒng)負(fù)責(zé)的仿制藥物替代決定的準(zhǔn)確性和有效性必須得到堅實的科學(xué)基礎(chǔ)的支持。就這一問題，多篇文章探討了仿制藥物開發(fā)、監(jiān)管和使用的復(fù)雜性，并確定了臨床藥理學(xué)的關(guān)鍵影響點。

       藥品價格競爭和專利期限恢復(fù)法案(公法第98-417號)，非官方稱之為"哈奇-韋克斯曼修正案"，規(guī)定生產(chǎn)商可以通過提交簡略的新藥申請（NADAs），在美國獲得仿制藥生產(chǎn)銷售批準(zhǔn)。與專利品牌產(chǎn)品(也稱為參考藥品)相比，一種仿制藥必須含有相同的活性藥物成分、強(qiáng)度、劑型、給藥途徑和標(biāo)簽，并具有生物等效性(BE)，符合美國食品和藥物管理局(FDA)對藥品質(zhì)量的高標(biāo)準(zhǔn)，以及其他要求。

       過去的15年間，仿制藥物生態(tài)系統(tǒng)有兩個關(guān)鍵點逐漸顯現(xiàn)。第一點是仿制藥物替代治療的廣泛性，主要是出于經(jīng)濟(jì)因素和降低醫(yī)療成本考慮。第二點是FDA的非專利藥品審查流程，正轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€由使用者費用支持的監(jiān)管項目。2003年，仿制藥占開出的處方藥的54%，F(xiàn)DA的仿制藥品辦公室有200名審查人員。今天，開出的處方中90%至少包含一種非專利藥物。現(xiàn)在有超過1800名工作人員且為專職人員參與FDA對仿制藥的監(jiān)管和科學(xué)審查。

       在2012年非專利藥品使用費修正案(GDUFA I)通過并生效之前，F(xiàn)DA的非專利藥品審查是一個資源不足的項目，并隨著整個醫(yī)療系統(tǒng)中非專利仿制藥使用的的增加而面臨審查缺失或取締的危險。非專利藥物開發(fā)的增加和隨后因簡略藥物申請途徑而激增的上市仿制藥物，使得該項目顯得尤為緊張不足。GDUFA I提供了可預(yù)測的10個月審查時間和監(jiān)管科學(xué)支持，并為FDA提供了資源，以成功實施審查改進(jìn)和其他監(jiān)管改進(jìn)措施。除了簡化和合并NADAs的審查目標(biāo)，GDUFA II(從2017年10月1日開始實施)還增加了關(guān)于優(yōu)先提交的更快的審查項目、發(fā)布特定產(chǎn)品指南的指標(biāo)、復(fù)雜的非專利藥物產(chǎn)品的會前會議等。新的GDUFA II旨在減少批準(zhǔn)周期，加快獲得非專利藥品的機(jī)會，并鼓勵競爭。

       向使用非專利藥品的轉(zhuǎn)變改變了消費者和支付方對藥品成本的期望，并導(dǎo)致對促進(jìn)非專利仿制藥品供應(yīng)的公共政策的廣泛興趣。例如，在2017年，F(xiàn)DA專員宣布了一項藥品競爭行動計劃，用于減少非專利藥品的競爭障礙。該計劃將重點放在科學(xué)領(lǐng)域和監(jiān)管領(lǐng)域，F(xiàn)DA可以促使更多的非專利競爭。它包括來自FDA對審查過程效率和可預(yù)測性的保證，對復(fù)雜仿制藥在科學(xué)上的重度關(guān)注，以及采取諸多監(jiān)管舉措來減少"游戲"。游戲是使用某種監(jiān)管手段，可能將仿制藥的批準(zhǔn)推遲到修正案所規(guī)定的時間范圍之外。

       游戲是可能出現(xiàn)的情況，因為仿制藥是一個產(chǎn)品生命周期的結(jié)果，從最初的新藥開發(fā)到新藥的批準(zhǔn)，然后是品牌產(chǎn)品的實際使用，該產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)入多個被批準(zhǔn)為仿制藥的制造商的產(chǎn)品的可用性階段。這一生命周期平衡了創(chuàng)新激勵和從多源化競爭市場獲得長期供應(yīng)的途徑。由于這種關(guān)聯(lián)，與專利品牌產(chǎn)品相關(guān)的規(guī)范、科學(xué)和臨床(公共衛(wèi)生)發(fā)展可能對仿制產(chǎn)品在藥物生命周期后期出現(xiàn)的時間和可用性產(chǎn)生重大影響。對于臨床藥理學(xué)界來說，了解這一生命周期并了解在此生命周期內(nèi)對藥物臨床藥理學(xué)的科學(xué)研究如何對非專利藥物體系產(chǎn)生重要影響是非常重要的。

       Gupta等人研究報道了仿制藥物市場的監(jiān)管和商業(yè)復(fù)雜性是如何導(dǎo)致價格上漲和仿制藥之間競爭缺乏的。這些商業(yè)因素對和臨床藥理學(xué)相關(guān)的公共衛(wèi)生有一定影響。作者認(rèn)為治療替代(轉(zhuǎn)換使用相同適應(yīng)癥的另一種藥物)是對藥物價格上漲的一種可能反應(yīng)。

       Greene提供了等效性判定對公共衛(wèi)生影響的歷史背景。他解釋說，自1960年代以來，科學(xué)家和利益相關(guān)者一直在爭論藥物生物等效性（BE），而這些爭論是藥物動力學(xué)最初發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動力。相關(guān)專業(yè)期刊不斷繼續(xù)著這一積極的科學(xué)討論，探討新的生物等效性研發(fā)方法以協(xié)助藥品開發(fā)和監(jiān)管決策制定。針對BE的臨床終點的點對位研究表明了BE研究設(shè)計對藥物開發(fā)決策的影響。涉及BE計算時，對貝葉斯方法的爭論說明，有關(guān)BE的問題迫切需要藥物產(chǎn)品比較統(tǒng)計方法進(jìn)行改進(jìn)。

       臨床藥理學(xué)應(yīng)用于仿制藥的一個關(guān)鍵點是在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)建立與仿制藥替代相關(guān)的變異性的理解。臨床藥師明白，如果在兩次不同的場合給病人同樣的(相同的)藥品，可能會觀察到不同的結(jié)果(即個體自身變異性)。Yu和maliepaard解釋了變異性如何影響患者對仿制藥物的理解。Zou等人確認(rèn)了輔料的差異在改變非專利藥物產(chǎn)品的生物利用度和藥理學(xué)方面所起的重要作用。Benet等人指出，品牌藥品批次之間的臨床藥理學(xué)可能存在顯著差異(這些差異是可接受的)，這對如何評估BE提出了挑戰(zhàn)。Gagne等人指出，經(jīng)授權(quán)進(jìn)行的仿制藥生產(chǎn)是一種自然實驗，允許科學(xué)家評估因藥品外觀不同而引起的變異。方法是告訴患者們，當(dāng)他們拿到一種除包裝外與專利藥品相同的藥品時，他們正在接受仿制藥治療。"授權(quán)仿制藥"這一術(shù)語最常用來指在其標(biāo)簽上沒有商標(biāo)名稱的情況下銷售的經(jīng)批準(zhǔn)的品牌藥品。除了標(biāo)簽上沒有商標(biāo)外，它是與品牌專利藥完全相同的藥品。

       在藥品生命周期中獲得的知識可以被用于藥品臨床藥理學(xué)的定量描述。這樣就可以使用建模和模擬的方法，將我們目前對藥物暴露機(jī)制和患者及健康受試者的變異性來源的理解結(jié)合起來，為我們指出最準(zhǔn)確、最敏感和最有效的BE研究設(shè)計指標(biāo)。Zhao等人報道了如何在仿制藥物領(lǐng)域中使用建模和模擬工具。基于生理的藥代動力學(xué)和定量的臨床藥理學(xué)模型利用現(xiàn)有的專利藥物產(chǎn)品數(shù)據(jù)，為有關(guān)非專利藥物開發(fā)和審查決策提供依據(jù)。美國食品和藥物管理局廣泛使用這些工具來建立證明藥物產(chǎn)品生物等效于參考列表藥物的建議并做出監(jiān)管審查決定。仿制藥商可以利用它們來作出產(chǎn)品開發(fā)決策。Mitra給出了生理藥物動力學(xué)在非專利藥物開發(fā)中的應(yīng)用前景。Ducharme等人聚焦于通過一種藥物的總體藥代動力學(xué)(通過一個模型)如何能夠開發(fā)出一種基于模型的BE研究，該研究比更大、更昂貴的臨床終點研究更有效，并且可以重新評估已知的變異性來源。Diliberti等人描述了如何利用新的臨床研究設(shè)計和統(tǒng)計分析來進(jìn)行臨床終點比較，該方法在仿制藥物開發(fā)過程中效率更高。

       在患病人群中評價非專利藥物的同質(zhì)性、生物等效性和可替代性具有深刻的科學(xué)復(fù)雜性。這一科學(xué)復(fù)雜性與社會監(jiān)管調(diào)控和經(jīng)濟(jì)環(huán)境相互作用。例如，每年FDA的非專利藥品審批收到約1000份新提交的申請和答復(fù)超過3000份受控信函(應(yīng)用程序提交之前的書面藥品開發(fā)問題)，并且有超過1600份產(chǎn)品專用指南可用于協(xié)助特定專利藥物的仿制藥開發(fā)。這些事件對專利藥物和非專利藥物開發(fā)人員都有科學(xué)、監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)層面的影響，并決定患者何時可以獲得仿制藥。從事這一領(lǐng)域工作的臨床藥理學(xué)家對公共健康具有深遠(yuǎn)長久的影響力。因為他們可以確保通過最有效、最敏感和最準(zhǔn)確的BE研究及時獲得非專利藥品，并為有關(guān)非專利藥物替代的正確決定提供科學(xué)基礎(chǔ)。對于臨床藥師來說，有無數(shù)機(jī)會來擴(kuò)大這些同一性、等價性和可替代性的研究工具的應(yīng)用，并不斷進(jìn)行改進(jìn)。這些研究方法的積累不僅在仿制藥物領(lǐng)域，在藥物和生物產(chǎn)品開發(fā)等其他方面都將會起到積極效用。

       參考文獻(xiàn)：Robert Lionberger and Kathleen Uhl.Generic Drugs:Expanding Possibilities for Clinical Pharmacology.Clin Pharmacol Ther. 2019 Feb;105(2):278-281.

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