在毒理學(xué)中，臨床病理學(xué)是非常重要的一個(gè)分支學(xué)科，為藥物**的評(píng)價(jià)提供重要依據(jù)。本文從血生化、血液、血凝、尿液分析方面，闡述各項(xiàng)指標(biāo)的意義。

       一、 血生化常規(guī)檢測(cè)

       1.1肝膽功能相關(guān)指標(biāo)

       ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)、AST(天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)，一般作為評(píng)估肝 臟功能受損程度的指標(biāo)。其中，ALT是目前評(píng)價(jià)肝**最常用的臨床生化檢測(cè)指標(biāo)，被視為肝 臟損傷臨床生化檢測(cè)的"金標(biāo)準(zhǔn)"。肝細(xì)胞輕微受損時(shí)，ALT首先表現(xiàn)升高，AST升高慢于ALT。當(dāng)肝 臟損傷持續(xù)一段時(shí)間后，此時(shí)釋放到血清中的AST會(huì)超過(guò)ALT。ALT/AST可做為肝 臟損傷程度的參考指標(biāo)，一般兩者均升高，比值＜1,提示損傷程度不嚴(yán)重，反之亦然。在藥物毒理學(xué)中，轉(zhuǎn)氨酶降低一般沒(méi)有明顯意義。

       成熟試驗(yàn)動(dòng)物的ALP（堿性磷酸酶）主要存在于肝 臟，其次是骨骼。ALP對(duì)膽汁的流動(dòng)很敏感，淤積的膽汁可直接使ALP從肝細(xì)胞直接向血清釋放，引起血清ALP↑。因此ALP是評(píng)價(jià)膽道阻塞、膽汁淤積的敏感指標(biāo)。

       GGT(谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶)存在于多個(gè)臟器，類似ALP經(jīng)膽道排出，當(dāng)膽汁淤積時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)向血清釋放。由于在肝 臟含量并不太高，因此早期肝 臟損傷時(shí)不敏感，但GGT↑可視為肝功能長(zhǎng)期受到損害并累及膽道的一個(gè)標(biāo)志。單純的GGT↑并不多見(jiàn)，一般會(huì)伴隨ALT,ALP同時(shí)升高。

       膽紅素來(lái)源于破碎的RBC釋放的血紅蛋白，作為輔助評(píng)價(jià)肝膽功能的重要指標(biāo)。引起膽紅素在血液內(nèi)升高的原因有：肝功能受損、膽道阻塞、溶血性黃疸。TBIL(總膽紅素)↑明顯一般提示肝明顯受損。

       由于大部分蛋白質(zhì)在肝 臟合成，因此肝功能損害時(shí)血清TP(總蛋白)和ALB(白蛋白)含量均受到影響。

       因此，如果肝 臟受損傷，可觀察ALT, AST, ALP, GGT,TBIL, ALB，其值之間是否有關(guān)聯(lián)性變化。

       1.2腎 臟功能相關(guān)指標(biāo)

       CRE(肌酐)和尿素(UREA)是腎功能評(píng)價(jià)常用指標(biāo)。當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率降低時(shí)，CRE和UREA因潴留而升高，故可用作腎小球?yàn)V過(guò)功能的診斷和篩選指標(biāo)。由于腎 臟有較強(qiáng)的代償能力，在腎功能受損早期，CRE、UREA檢測(cè)結(jié)果可無(wú)明顯異常，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率下降至正常值得50%以下時(shí)，CRE、UREA才開(kāi)始明顯升高。

       電解質(zhì)檢測(cè)（Na, K, Ca, P）,可作為腎 臟出現(xiàn)比較嚴(yán)重?fù)p害時(shí)輔助評(píng)判指標(biāo)。當(dāng)腎小管功能嚴(yán)重受損時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)Na潴留，從而血清鈉↓，受腎小管排放增多的影響，血K↑，受腎 臟排P功能降低的影響，血清P↑,而血清P與Ca在血中易發(fā)生結(jié)合，從而使血清Ca↓。

       因此，如果腎 臟受損傷，可觀察CRE. UREA,, Na, K, Ca, P，其值之間是否有關(guān)聯(lián)性變化。

       1.3脂類檢測(cè)指標(biāo)

       CFDA和FDA將TCHO(總膽固醇)和TP（甘油三酯）作為脂類代謝異常的檢測(cè)指標(biāo)。兩者均可來(lái)自食物，也可體內(nèi)合成，與血糖類似，攝食可干擾之類指標(biāo)測(cè)定，應(yīng)該在隔夜禁食后檢測(cè)。毒理中發(fā)生單純之類指標(biāo)異常較少見(jiàn)，一般是其他臟器損害時(shí)的伴隨現(xiàn)象（比如肝腎，但有時(shí)值變化無(wú)規(guī)律，可表現(xiàn)↑或↓）。最常出現(xiàn)的THCO與TG↑發(fā)生在動(dòng)物因**而極度消瘦時(shí)（此時(shí)機(jī)體能量代謝和體內(nèi)平衡均異常）。

       1.4其他檢測(cè)指標(biāo)

       GLU(血糖)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)血糖應(yīng)隔夜禁食。一般當(dāng)胰臟受損，影響到內(nèi)分泌功能時(shí)，血糖異常↑。血糖↓一般出現(xiàn)在營(yíng)養(yǎng)不良（攝食減少或胃腸功能受損）、肝嚴(yán)重受損（分解糖原和糖異生作用減弱）時(shí)。

       CK(肌酸激酶)可作為評(píng)價(jià)心肌**的主要檢測(cè)指標(biāo)，由于CK并非只存在于心肌，雖然靈敏度較強(qiáng)，但特異性不強(qiáng)，需結(jié)合其他輔助指標(biāo)進(jìn)行分析。動(dòng)物應(yīng)激時(shí)，其值會(huì)高出數(shù)倍（尤其是大鼠），這點(diǎn)需注意。

       二、血液學(xué)常規(guī)檢測(cè)

       2.1 白細(xì)胞及其分類檢測(cè)

       白細(xì)胞包括：NEUT(中性粒細(xì)胞)，EOS（嗜酸性粒細(xì)胞），BASO（嗜堿性粒細(xì)胞），MONO（單核細(xì)胞）， LYMP （淋巴細(xì)胞）。NEUT是血液中的主要吞噬細(xì)胞，有消除炎癥、殺菌的功能。EOS有殺傷細(xì)菌和寄生蟲(chóng)功能，BASO突出特點(diǎn)是參加超敏反應(yīng)，LYMP主要是參加細(xì)胞、體液免疫和分析細(xì)胞因子。

       2.2紅細(xì)胞參數(shù)

       主要包括RBC(紅細(xì)胞計(jì)數(shù))，HCT（紅細(xì)胞比容），MCHC（平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度），MCH（平均血紅蛋白含量），MCV（平均紅細(xì)胞體積），RDW（紅細(xì)胞分布寬度），RET(網(wǎng)織紅細(xì)胞)。

       生理性改變：紅細(xì)胞↑常由于動(dòng)物機(jī)體興奮，代償增多等導(dǎo)致外周血液濃縮所致，此時(shí)RBC, HCT, MCHC↑,而判斷紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)參數(shù)（MCH,MCV）則無(wú)變化。此外，多次采血后，外周紅細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性↑。病理性改變：當(dāng)動(dòng)物出現(xiàn)嘔吐，由于血液濃縮，導(dǎo)致RBC,HCT↑。**研究中，RBC形態(tài)學(xué)異常改變比較少見(jiàn)。

       RET是尚未完全成熟的紅細(xì)胞，主要用于判斷骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)造血情況。數(shù)量↑表示骨髓造血功能旺盛，常見(jiàn)于溶血性貧血和急性失血性貧血。RET↓常見(jiàn)于再生障礙性貧血。

       三、 血凝

       PT(凝血酶原時(shí)間)，即測(cè)定血漿凝固所需時(shí)間，是檢查機(jī)體外源性凝血系統(tǒng)功能有無(wú)障礙的過(guò)篩試驗(yàn)。

       APTT (活化部分凝血活酶時(shí)間)，即測(cè)定血小板血漿凝固所需時(shí)間，主要反映內(nèi)源性凝血是否正常。APTT延長(zhǎng)，如血友病；APTT縮短，如處于高凝狀態(tài)、血栓性疾病。

       FIB(纖維蛋白原)，即凝血因子I，在凝血酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，而使血液凝固。FIB升高，血液處于高凝狀態(tài)，血流速度減慢，血液粘滯性增加，易于產(chǎn)生血栓。

       四、 尿液分析

       白細(xì)胞：尿液出現(xiàn)白細(xì)胞，說(shuō)明在尿路可能有炎癥。

       尿蛋白：尿液液分析時(shí)，99%低分子量蛋白質(zhì)被腎小管重吸收。尿蛋白出現(xiàn)陽(yáng)性，反映腎小球（管）損害及腎小球?yàn)V過(guò)率增加。

       尿酮：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐、長(zhǎng)期饑餓等可能出現(xiàn)酮體尿。

       潛血（BLD）: 血尿常見(jiàn)于尿路炎癥，有白細(xì)胞則表示有炎癥，蛋白陽(yáng)性、尿沉渣中有腎上皮細(xì)胞管型等，應(yīng)考慮炎癥。

       亞硝酸鹽：當(dāng)泌尿系統(tǒng)受到感染時(shí)，由于細(xì)菌還原硝酸鹽成亞硝酸鹽，因此檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。

       尿葡萄糖：近端腎小管對(duì)葡萄糖重吸收障礙導(dǎo)致的后果。

       尿膽紅素：結(jié)合膽紅素分子量小，溶解度高，可通過(guò)腎小球?yàn)V膜，由尿中排出，稱為尿膽紅素，提示有肝細(xì)胞受損、膽道受阻。

       尿比重（SG）：尿比重反映腎濃縮功能的重要指標(biāo)、嘔吐、脫水、急性腎小球炎等導(dǎo)致尿少，可出現(xiàn)高比重尿。慢性腎小球炎、大量飲水等，導(dǎo)致尿比重低。

       pH：尿液pH波動(dòng)大而快，正常尿、異常尿的pH沒(méi)有明顯差別，所以該指標(biāo)對(duì)診斷意義不大。

       通過(guò)觀察臨床病理參數(shù)，再結(jié)合病理等結(jié)果，綜合分析毒理變化，注重"關(guān)聯(lián)參數(shù)的變化"。只有這樣，才能更好的解讀毒理數(shù)據(jù)。

       參考書(shū)：藥物毒理學(xué)。主編：李波，袁伯俊，廖明陽(yáng)

       作者簡(jiǎn)介：磐盛，美國(guó)PMP認(rèn)證。目前在國(guó)內(nèi)一家上市公司從事臨床前項(xiàng)目管理工作，主要負(fù)責(zé)藥效、藥代、毒理、IND申報(bào)。通過(guò)公司資源打造新藥研究及申報(bào)整合服務(wù)平臺(tái)，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報(bào)解決方案

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