近日，默克就旗下重磅在研新藥M7824再次提交了國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，已獲得CDE的受理承辦。
資料來(lái)源：CDE
雙功能蛋白 升級(jí)版的PD-1抗體
從2018年開(kāi)始，O藥、K藥在我國(guó)陸續(xù)上市，填充國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療領(lǐng)域，之后多款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗相繼獲批上市，給國(guó)內(nèi)的患者帶來(lái)了更多的選擇空間。
從作用機(jī)制上來(lái)看，這些PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是通過(guò)抗體結(jié)合免疫抑制分子，重新激活機(jī)體的免疫細(xì)胞來(lái)攻擊癌細(xì)胞。臨床應(yīng)用實(shí)踐已證實(shí)，對(duì)PD-1單抗治療成功響應(yīng)的患者可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存的目標(biāo)。然而，現(xiàn)有PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑自身的弱點(diǎn)也無(wú)可回避：失效率太高，對(duì)于大部分腫瘤而言，PD-1單抗抑制劑的有效率僅有20%左右。
研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致O藥、K藥等PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑失效的一個(gè)重要原因在于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）?；谶@種發(fā)現(xiàn)，默克公司目前正在開(kāi)發(fā)新一代的PD-1抗體藥物M7804。
作為一種新型的雙功能融合蛋白，M7824由靶向PD-L1蛋白的IgG1單克隆抗體和人類(lèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）受體II型融合而成。從藥物的設(shè)計(jì)上來(lái)看，M782既能抑制PD-L1蛋白配體、發(fā)揮一般PD-1抗體的功能，又能抑制TGF-β通路，減輕對(duì)免疫細(xì)胞的抑制、降低癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，雙靶點(diǎn)協(xié)同提升免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。較PD-1單抗藥物而言，這種雙功能蛋白可以極大地提升藥物的有效率，并降低PD-1單抗與其他藥物聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)。
基于種種優(yōu)勢(shì)，M7824有升級(jí)版PD-1抗體之稱(chēng)，并有望在未來(lái)超越O、K兩藥。
臨床數(shù)據(jù)驚艷
經(jīng)早期的多種小鼠腫瘤模型試驗(yàn)證實(shí)，M7824可以與PD-L1及TGFβ1,2,3的三個(gè)亞型特異性的結(jié)合，經(jīng)治療后的小鼠體內(nèi)腫瘤體積大幅度縮小，其療效好于比PD-L1抗體或者TGF-β抗體單用。
2018年6月初，默克在美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)的年會(huì)（ASCO）上公布了M7824用于非小細(xì)胞肺癌及HPV陽(yáng)性腫瘤兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果令人振奮。
在用于非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，500mg 劑量治療組PD-L1陽(yáng)性患者（PD-L1不小于1%）總體緩解率為22.6%，PD-L1高表達(dá)患者總體緩解率為33.3%；1200mg劑量治療組PD-L1陽(yáng)性患者（PD-L1不小于1%）總體緩解率達(dá)到了40.7%，PD-L1高表達(dá)患者中，總體緩解率高達(dá)71.4%。這一表現(xiàn)顯著優(yōu)于PD-1抗體在同類(lèi)患者中的治療表現(xiàn)。
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多種在研適應(yīng)癥 頭對(duì)頭K藥對(duì)比研究
目前，默克就M7824已經(jīng)啟動(dòng)了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，多方面布局，在研適應(yīng)癥覆蓋了非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、食道癌、胃癌、復(fù)發(fā)性呼吸道乳頭病、膽囊癌/膽管癌、前列腺癌及HPV相關(guān)的多種惡性腫瘤。
值得注意的是，在針對(duì)非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03631706）中，K藥被設(shè)置為對(duì)照，默克將M7824與K藥進(jìn)行頭對(duì)頭的比較研究。該試驗(yàn)已經(jīng)與2018年10月中旬啟動(dòng)，目前處于招募階段，擬招募300名受試者，最終的試驗(yàn)結(jié)果令人期待。
在中國(guó)市場(chǎng)，默克自2018年11月開(kāi)始陸續(xù)提交了M7824的多次臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，已在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的臨床研究有兩項(xiàng)，一項(xiàng)是M7824單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的II期臨床（CTR20191364），另外一項(xiàng)是M7824和派姆單抗用于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療的對(duì)照研究（CTR20190305）。
開(kāi)篇提到的臨床申請(qǐng)是默克就M7824在中國(guó)市場(chǎng)中提交的第4次臨床申請(qǐng)，凸顯了默克對(duì)中國(guó)市場(chǎng)的戰(zhàn)略布局。
國(guó)產(chǎn)同類(lèi)藥物
在國(guó)內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥針對(duì)PD-L1及TGFβ的雙功能抗體進(jìn)行了布局。
2019年2月，恒瑞醫(yī)藥旗下在研新藥SHR-1702注射液挺進(jìn)Ⅰ期臨床。目前，該臨床試驗(yàn)（CTR20190638）處于進(jìn)行中，擬在國(guó)內(nèi)招募54至78人，主要研究目的在于確定SHR-1702單藥或聯(lián)合卡瑞利株單抗用于晚期實(shí)體瘤患者的劑量限制性**與最大耐受劑量。
在靶向于PD-L1和TGFβ兩個(gè)靶點(diǎn)的雙特異性抗體領(lǐng)域，恒瑞領(lǐng)跑?chē)?guó)內(nèi)制藥企業(yè)的開(kāi)發(fā)競(jìng)賽。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運(yùn)工，專(zhuān)注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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