4月29日，吉利德官網(wǎng)終于公布了萬眾矚目的瑞德西韋新冠肺炎III期（open-label）臨床試驗數(shù)據(jù)，這一數(shù)據(jù)主要基于吉利德自己開展的主要針對重癥COVID-19患者III期SIMPLE臨床試驗，吉利德并未明確表態(tài)該研究數(shù)據(jù)成功或是失敗[1]。對于該臨床試驗，可瀏覽文章《“人民的希望”瑞德西韋臨床試驗前瞻》。

       但其官網(wǎng)第二條消息“Gilead Sciences Statement onPositive Data Emerging From National Institute of Allergy and InfectiousDiseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19”卻透露由美國NIAID（國立過敏和傳染病研究所）開展的另一項瑞德西韋COVID-19臨床試驗（該研究為隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗）取得了“PositiveData”[1]。

圖1. 吉利德披露信息 （圖片來源于參考資料[1]）

       上述新聞透 露 NIAID 開 展的該研究已經(jīng)達到了主要研究終點，其將在即將舉行的簡報中披露詳細數(shù)據(jù)。隨后，NIAID在其官網(wǎng)公布了部分其開展的涉及1063名患者的隨機對照試驗數(shù)據(jù) [2] 。根據(jù)其公布的數(shù)據(jù)，接受了瑞德西韋治療的患者，其康復時間比接受安慰劑的患者快31％（p < 0.001）。其中，接受瑞德西韋治療的患者的中位恢復時間為11天，而接受安慰劑的患者為15天。結果還顯示瑞德西韋能夠提高患者存活率，瑞德西韋治療組的死亡率為8.0％，而安慰劑組的死亡率為11.6％（p = 0.059）。

       此外，《柳葉刀》也在29日發(fā)表了在中國開展的瑞德西韋臨床試驗的相關數(shù)據(jù) [3] ，然而該數(shù)據(jù)表明使用瑞德西韋與改善臨床療效的時間無關(hazard ratio 1.23 [95% CI 0.87–1.75])。
 

SIMPLE臨床試驗初步結果

       該試驗評估了對重癥COVID-19住院患者給與瑞德西韋5天或10天的安全性和有效性。研究結果表明，接受5天瑞德西韋治療的患者與接受10天瑞德西韋治療的患者在臨床狀況的改善上較為相似（Odds Ratio: 0.75 [95% CI 0.51 – 1.12] on Day 14）。在兩個治療組中均未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

       在本研究中，在5天治療組中50％患者的臨床改善時間為10天，而在10天治療組中50％患者的臨床改善時間為11天。兩個治療組中均有超過一半的患者在第14天出院（(5-day: 60.0%, n=120/200 vs.10-day: 52.3% n=103/197; p=0.14）。在第14天，5天治療組64.5%（n=129/200）的患者和10天治療組中53.8%（n=106/197）的患者達到臨床痊愈。

圖2. 瑞德西韋臨床療效與安全性數(shù)據(jù) （圖片來源于參考資料[1]）

       同時，該研究表明瑞德西韋在5天和10天治療組中通常耐受良好。兩組中超過10%的患者發(fā)生的最常見不良事件（AE）為惡心（5-day: 10.0%, n=20/200 vs. 10-day: 8.6%, n=17/197）和急性呼吸衰竭（5-day: 6.0%, n=12/200 vs. 10-day: 10.7%, n= 21/197）。7.3%（n=28/385）的患者出現(xiàn)3級或3級以上肝酶（ALT）升高，其中3.0%（n=12/397）的患者因肝功能檢查升高而停止瑞德西韋治療。

       針對以上研究，吉利德官方僅僅是客觀描述了該研究取得的數(shù)據(jù)，并沒有進一步分析其臨床成功與否，美國NIAID（過敏和傳染病研究所）公布的數(shù)據(jù)表明其開展的另一項瑞德西韋COVID-19臨床試驗（該研究為隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗）取得了“Positive Data”。這表明 瑞德西韋 針對COVID-19的臨床試驗很有可能獲得成功，接下來其將面對能否盡快獲FDA批準與供應量是否充足的問題。
 

瑞德西韋能否盡快獲批？

       基于以上多項研究的數(shù)據(jù)，就目前美國國內以及除中國外全球嚴峻的疫情形勢來看，F(xiàn)DA針對瑞德西韋新冠肺炎適應癥的批準使用有兩種可能。

       1、直接走正式批準的流程，批準瑞德西韋以新冠肺炎適應癥上市。但這一可能有兩個問題，一是即使以最快的速度審評，按照繁瑣的藥物審批流程也需花不少時間才能最終完成審批；二是該研究畢竟不是雙盲對照試驗，對其數(shù)據(jù)的有效性還是存在疑問，在中國開展的雙盲對照試驗已經(jīng)終止或暫停，而由NIAID開展的隨機雙盲安慰劑對照的多中心臨床試驗（NCT04280705）預計在五月下旬才能公布結果。因此，正式獲批可能要等到NIAID的雙盲臨床試驗公布后。

       2、直接給與瑞德西韋緊急使用授權(Emergency?Use?Authorization,EUA)，在同時繼續(xù)推進瑞德西韋在美國及全球的臨床試驗。這一流程可以使廣大新冠肺炎患者不必再通過同情用藥流程或擴大可及方案，也可以最快的速度用上瑞德西韋。EUA指美國FDA在實際的或潛在的緊急狀態(tài)下對未獲批準的醫(yī)藥產品及已獲批準醫(yī)藥產品的未獲批準用途的授權。在2009年H1N1流感期間，F(xiàn)DA就授予了當時尚未獲批的靜脈注射用帕拉米韋EUA用于臨床防治嚴重流感；不久前，F(xiàn)DA又批準磷酸氯喹與硫酸羥氯喹作為EUA使用，用于治療新冠肺炎 [4] 。

       相對來說，在疫情形勢如此嚴峻的情況下，瑞德西韋作為EUA使用的可能性更高一點。關于這一點《紐約時報》也報道說，F(xiàn)DA計劃最早在星期三宣布對瑞德西韋的緊急使用授權。
 

瑞德西韋供應能否滿足需求？

       截止4月29日，全球范圍確診患者超308萬例，美國已確診患者101萬例。按照吉利德4月5日披露的數(shù)據(jù) [3] ，包括可供分發(fā)的成品以及處于最后生產階段的在研藥物在內，其現(xiàn)有的供應量共計為150萬劑。根據(jù)其在臨床試驗中正在研究的最佳治療時間來計算，這一供應量可以滿足超過14萬個療程的患者治療。

       考慮到在疫情的影響下，很多中間體生產廠家受疫情影響停產停工；且由于瑞德西韋為注射劑，針對其原料藥的質量標準相對口服制劑原料藥來說要嚴格的多，短期之內符合質量標準的原料藥的供應并不容易；再加上其成品生產要求生產廠房擁有無菌生產能力，所以瑞德西韋的產能是否足夠是大家一致關心的問題。

圖3. 瑞德西韋生產線 （圖片來源于參考資料[5]）

       在2月份瑞德西韋臨床試驗開展后，國內企業(yè)博瑞醫(yī)藥、海南海藥相繼宣布已批量生產瑞德西韋原料藥，海南海藥更是宣布已完成瑞德西韋制劑的第一批生產，并已具備年產350萬支的規(guī)?；a能力。在此之后，“瑞德西韋概念股”如博瑞醫(yī)藥（股票代碼：688166）、海南海藥（股票代碼：000566）、博騰股份（股票代碼：300363）、永太科技（股票代碼：002362）、九州藥業(yè)（股票代碼：603456）等一路上漲。直到3月初，博瑞醫(yī)藥與海南海藥收到監(jiān)管機構批評，這一勢頭才有所回落。

       但是，根據(jù)相關企業(yè)之前的公告，像博瑞醫(yī)藥與海南海藥等均已實現(xiàn)瑞德西韋原料藥的批量制備、博騰股份更是早就為吉利德提供過瑞德西韋中間體生產的服務、永太科技也拿到了吉利德中間體訂單，在國內疫情已基本結束、工廠開工已久的情況下，這些企業(yè)擁有足夠的產能。在目前全球疫情如此嚴峻的態(tài)勢下，吉利德很可能與不止一家企業(yè)達成合作，讓其提供中間體、原料藥甚至注射劑成品。

       根據(jù)吉利德官方之前公布的消息，吉利德將力爭到10月份生產超過可供50萬個療程使用的藥品，到今年年底的可供應量要超過100萬個療程。但是，一旦吉利德自身產能在短期內無法滿足全球新冠肺炎患者的需求，在各國政府專利強制許可的壓力下，按照吉利德公司的風格很有可能主動授權相關國家制藥企業(yè)瑞德西韋生產許可；同樣的，疫情已基本控制的中國將是這些企業(yè)藥物中間體、原料藥的保障。

       因此，預計瑞德西韋的供應在初期可能存在緊張的情況，但等到相關合作方的產能充分開動起來，再加上其他藥物治療、患者自愈等情況，瑞德西韋應該很快可以滿足剩余患者的需求。
 

結語

       吉利德此次公布的數(shù)據(jù)以及NIAID公布的瑞德西韋新冠肺炎臨床試驗取得“Positive Data”的信息，對于如今全球險峻的疫情形勢來說不吝于一劑強心針，籠罩在SARS-Cov-2病毒陰影下的患者不再只將命運依托自身身體素質，而是可以以瑞德西韋直接對抗。相信在瑞德西韋的治療下，加上醫(yī)務人員的努力，全球范圍內疫情將很快得到有效的控制，低迷的經(jīng)濟也將緩慢回升。

       參考資料

       [1] 吉利德官網(wǎng)：

       Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19.

       Gilead Sciences Statement on Positive Data Emerging From National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19.

       [2] NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19

       [3] Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.

       [4] Emergency Use Authorization：https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization

       [5] 吉利德微信公眾號：關于瑞德西韋的供應及捐贈：來自吉利德科學董事長兼首席執(zhí)行官Daniel O’Day的公開信