ADC藥物(Antibody-drug conjugates)，即抗體偶聯(lián)藥物，是一類通過化學接頭將單克隆抗體與小分子細胞毒素偶聯(lián)起來的藥物。這種類型的藥物結合了單克隆抗體靶向性強和小分子毒素活性高等優(yōu)點，相較于傳統(tǒng)化療及單抗，在降低小分子細胞毒素毒副作用的同時，又提高了藥物療效。
2019年，3款ADC新生物藥獲得了美國FDA批準，為歷年最多。截至2021年3月，全球已有十款ADC藥物獲批上市。近年來，ADC藥物的研發(fā)熱情高漲，一大批生物醫(yī)藥企業(yè)在ADC藥物創(chuàng)新的戰(zhàn)場上競相布局。
● ADC藥物設計的3個關鍵因素 ●
抗體、連接技術和細胞毒 藥物是ADC藥物設計的三大關鍵因素。
ADC藥物最關鍵的構成之一是抗體，理想的抗體應與目標抗原結合，具有高親和力，同時具有最低的免疫原性。連接技術連接細胞毒素分子和抗體，其結構以及化學性質對ADC藥效有重要影響。通常情況下，連接技術需要在血流中保持相對穩(wěn)定，以便能順利地在腫瘤部位釋放有毒物質。目前ADC藥物使用的細胞毒 藥物主要包括了微管蛋白抑制劑和DNA抑制劑，常用的藥物有NMAE、DM1、卡奇霉素等。
除此之外，ADC藥物的成功還需要綜合考慮優(yōu)化多種因素，包括了細胞毒 藥物的優(yōu)化、偶聯(lián)方式的優(yōu)化等各個方面。
● 全球已獲批ADC藥物的適應癥 ●
在全球已獲批上市的十款ADC藥物中，除了輝瑞/惠氏兩款ADC藥物的單抗為IgG4，之外其他8款的單抗均為IgG1。這主要是因為IgG1分子對靶抗原有較高的親和力，而且在血液中半衰期較長，使得抗體易于在腫瘤部位聚集。
在全球ADC藥物的發(fā)展初期，絕大多數(shù)的ADC藥物均以血液腫瘤作為適應癥，僅Kadcyla布局實體瘤適應癥。早期ADC藥物使用的連接技術多為腙鍵，易在低pH值環(huán)境中水解，在血液循環(huán)中會出現(xiàn)緩慢水解的現(xiàn)象，導致采用腙鍵技術難以設計出靶向實體瘤的ADC藥物。近年來，隨著多肽鍵等新一代Cleavable linker的運用，靶向實體瘤的ADC藥物迎來了發(fā)展的黃金時代。
已獲批上市的ADC藥物共涉及到8個靶點，其中CD22, CD30, CD33, CD79b, BCMA這5個靶點的適應癥為血液腫瘤，諸如急性髓性白血病、霍奇金淋巴瘤等；靶點HER2、Nectin-4、Trop-2的適應癥為實體瘤，獲批適應癥分別為HER2陽性乳腺癌/胃癌、尿路上皮癌、三陰乳腺癌。
● 國內(nèi)已獲批上市的兩款ADC藥物 ●
2020年，國內(nèi)已獲批上市的ADC藥物包括羅氏制藥的KADCYLA及武田制藥的ADCETRIS，分別用于HER2陽性乳腺癌、大細胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
資料來源：CDE
除此之外，2020年3月，輝瑞B(yǎng)esponsa在中國的上市申請已納入到優(yōu)先審評范圍，上市進程進一步加速，有望成為下一款國內(nèi)上市的ADC藥物。
● 國產(chǎn)ADC藥物的臨床布局 ●
截至目前，國內(nèi)雖然尚未有國產(chǎn)ADC藥物獲批上市，但包括榮昌生物、科倫藥業(yè)等在內(nèi)的多家本土制藥企業(yè)均布局了ADC藥物的開發(fā)。
從目前的臨床試驗進展情況來看，進入臨床階段的國產(chǎn)在研ADC藥物共有25款，其中處于Ⅰ期臨床的ADC在研藥物多達19款，進入Ⅱ期臨床及Ⅲ期臨床的ADC在研藥物有6款，其中包括了榮昌生物的RC-48、浙江醫(yī)藥的ARX788、東曜制藥的TAA013、云頂新耀的IMMU-132、科倫藥業(yè)的SKB264及美雅珂的MRG003。
資料來源：藥物臨床登記與信息公示平臺
值得關注的是，榮昌生物的RC48采用創(chuàng)新型抗體Disitamab，較曲妥珠單抗，其EC50值更低，有望進一步降低ADC藥物常見的不良反應等問題，已有的試驗數(shù)據(jù)亦表明RC48的肝**低于同類HER2 ADC產(chǎn)品。
圍繞RC48，榮昌生物從2015年開始在國內(nèi)開展了多項臨床研究，其在研適應癥覆蓋了尿路上皮癌、膽道癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌等。其中，晚期胃癌適應癥的上市申報已于2020年8月遞交NMPA，并被納入到優(yōu)先審評藥品名單，有望在國內(nèi)率先掀開國產(chǎn)ADC藥物治療晚期胃癌的序幕。
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