根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，由阿斯利康制藥有限公司遞交的selumetinib膠囊上市申請已經獲得正式受理。此前，該藥物被納入優(yōu)先審評，在我國用于3歲以上（含3歲）伴有癥狀、無法手術的叢狀神經纖維瘤的NF1（1型神經纖維瘤?。﹥嚎苹颊叩闹委煛?/p>
一．關于NF1
神經纖維瘤病是一種顯性遺傳、發(fā)病率較低的疾病，根據(jù)臨床癥狀和基因定位分為兩種類型：1型神經纖維瘤?。∟F1），2型神經纖維瘤病（NF2）。其中NF1的基因位于染色體17q11.2。
從遺傳角度來看，1型神經纖維瘤（NF1）是一種由單基因缺陷引起的常染色體顯性疾病，其遺傳遵循常染色體顯性疾病的典型孟德爾模式。新生兒中NF1發(fā)病率約為1/3000，較為罕見，但目前不可治愈。該病可累及全身多個系統(tǒng)，包括內臟、皮膚、軟組織、骨骼及中樞神經系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)為皮膚咖啡色斑、皮下神經纖維瘤、腋下和( 或) 腹股溝斑點、虹膜結節(jié)、骨發(fā)育不良以及認知損傷等。
研究證實，NF1是由合成神經纖維瘤蛋白的NF1基因發(fā)生突變引發(fā)，擾亂RAS-RAF-MEK-ERK信號通路，從而導致腫瘤疾病。因此，RAS-RAF-MEK-ERK信號通路相關靶點也是目前NF1治療藥物開發(fā)的主要靶標。
二．關于selumetinib
Selumetinib（司美替尼）是一款小分子MEK抑制劑，化學名為 5-［( 4-溴-2-氯苯基) 氨基］-4-氟-6［( 2-羥基乙氧基) 氨甲酰基］-1-甲基-1H-苯并咪唑-3-硫酸鹽，其硫酸鹽的分子式為 C17H17BrClFN4O7S，分子量為 555.76，結構式見圖一。Selumetinib由阿斯利康和默沙東（MSD）共同開發(fā)，是全球首 款罕見疾病--NF1的治療藥物。其目前上市的劑型為膠囊劑，包括2種規(guī)格: 每粒膠囊含有效成分10 mg(相當于12.1 mg的硫酸鹽)或25 mg(相當于30.25 mg的硫酸鹽)。
圖一 Selumetinib（司美替尼）結構式
如前所述，MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信號通路的關鍵蛋白激酶。Selumetinib可擇性地抑制MEK1和MEK2，達到NF1的治療效果。該藥物相繼獲得了美國FDA孤兒藥資格、突破性療法認定和優(yōu)先審評資格，并在2020年4月成功通過美國FDA上市批準（商品名：Koselugo），用于2歲及2歲以上的NF1兒童患者的治療，成功成為全球NF1的第一款創(chuàng)新療法。
在我國，Selumetinib也相繼獲得過多項臨床試驗許可，適應癥為：癥狀性/進展性、無法手術的NF1相關叢狀神經纖維瘤。目前，阿斯利康正在開展一項多中心3期臨床試驗，評估Selumetinib治療有癥狀且不能手術的叢狀神經纖維瘤的NF1成人患者的有效性和安全性。一項在美國的臨床試驗結果顯示，Selumetinib對伴有無法通過手術治療的叢狀神經纖維瘤的NF1兒童患者有效，總緩解率達66%，所有患者均為部分緩解。且在這些患者中，有82%的患者緩解持續(xù)時間長達12個月以上。
三．關于MEK抑制劑
近年來，對絲裂原激活蛋白激酶激酶（mitogen activated protein kinase kinase，MEK）靶點和相關抑制劑的研究不斷深入，目前MEK1/2抑制劑上市及在研品種已達70余個。其中被美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市已有4個，包括： Novartis公司旗下的曲美替尼（trametinib，2013年5月29日獲批）、Genentech公司旗下的cobimetinib（2015年11月10日獲批）、Array公司旗下的binimetinib（2018年6月27日獲批），以及阿斯利康公司旗下的司美替尼（selumetinib）。另外還有處于Ⅲ期臨床試驗品種1個、Ⅱ期8個、Ⅰ期7個、申請臨床1個、臨床前5個、藥物發(fā)現(xiàn)階段8個、停止研究13個、無研究進展報告30余個。由此可見，MEK抑制劑已經成為藥物研究的熱點領域。
四．關于阿斯利康和默沙東合作
阿斯利康和默沙東近年來合作密切，尤其是在腫瘤藥物領域。關于口服強效選擇性MEK抑制劑selumetinib的合作開始于2017年。2017年7月27日，阿斯利康制藥公司和默沙東宣布，雙方在腫瘤治療領域將開展全球化戰(zhàn)略性合作，共同對阿斯利康公司旗下PARP抑制劑LYNPARZA (olaparib，奧拉帕尼)和MEK抑制劑selumetinib（司美替尼）進行臨床開發(fā)和商業(yè)化推廣。
五．小結
做為罕見病，1型神經纖維瘤病（NF1）的治療藥物開發(fā)長期未取得實質性突破。selumetinib（司美替尼）是做為第一款1型神經纖維瘤病治療藥物，給1型神經纖維瘤病的治療帶來了很大的希望。此次selumetinib在我國的上市批準獲得受理，相信在不久的將來，selumetinib就可造福我國諸多NF1患者。
不過，相關專家也提醒，在 selumetinib使用過程中要密切關注其心臟、眼和胃腸道等嚴重不良反應。目前還有多項selumetinib的臨床試驗正在開展，將為評價其單藥治療或聯(lián)合其他藥物治療提供更詳細的數(shù)據(jù)。
參考資料：
1. CDE官網；
2. Drugbank:https://go.drugbank.com/drugs/DB11689.
3. 新絲裂原激活蛋白激酶激酶1/2抑制劑：司美替尼[J].中國新藥與臨床雜志,2021,40(08):562-568.
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