日前，CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康「Selumetinib 膠囊」擬納入優(yōu)先審評，用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)的1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)兒科患者。
1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是由NF1基因突變導致的罕見遺傳病，是神經(jīng)纖維瘤病最常見的類型，全球發(fā)病率約為1/3000。NF1基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白，該蛋白對RAS/MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路進行負調(diào)控，幫助控制細胞生長、分化和存活。NF1基因突變可能導致RAS/MAPK信號途徑功能異常（RAS通路過度激活），進而導致腫瘤的生長。NF1患者中約有30~50%會發(fā)展為一種或多種叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），這種腫瘤以滲透模式沿外周神經(jīng)鞘生長，會導致嚴重畸形、疼痛和功能損傷。NF1-PN治療藥物和方法有限，由于NF1-PN源于神經(jīng)細胞，并以滲透模式生長，手術(shù)切除面臨很大的調(diào)整，而且手術(shù)通常伴隨嚴重合并癥，如永 久的神經(jīng)損傷和畸形。
selumetinib是一種口服選擇性MEK1/2激酶抑制劑，通過抑制RAS/MAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）通路中的MEK酶發(fā)揮抗腫瘤作用。2020年4月，該藥被FDA批準用于年齡≥2歲的NF1相關(guān)的癥狀性、不能手術(shù)的PN患者，商品名為Koselugo。值得一提的是，Koselugo是FDA批準的第一種NF1治療藥物。
selumetinib獲批的2期臨床試驗Stratum 1結(jié)果顯示：selumetinib作為每日二次口服單藥治療的總緩解率（ORR）為66%（n=33/50），所有患者均為部分緩解（PR）。在這些患者中，82%的患者經(jīng)歷了持續(xù)12個月或更長時間的緩解。
selumetinib由Array BioPharma發(fā)現(xiàn)，2003年阿斯利康獲得該化合物的全球獨家權(quán)利。2018年7月，阿斯利康與默沙東達成腫瘤學戰(zhàn)略合作，在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)化selumetinib和PARP抑制劑Lynparza。此次selumetinib在國內(nèi)納入優(yōu)先審評，將加速其在國內(nèi)獲批上市。
關(guān)于MEK1/2抑制劑
MEK1/2屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可激活ERK，是RAS與RAF的下游應(yīng)答因子，通過抑制MEK的活性影響腫瘤的生存、增殖與分化。目前，全球已經(jīng)批準四款MEK1/2抑制劑，詳見下表。
諾華通過與GSK腫瘤資產(chǎn)互換獲得的Mekinist獲批最早，適應(yīng)癥也最為廣泛，而且其還有一個鐵桿搭檔BRAF抑制劑Tafinlar（dabrafenib）。據(jù)諾華財報，Tafinlar+Mekinist組合2021年銷售額高達16.93億美元。而Braftovi和cotellic均被FDA批準聯(lián)合BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）和Zelboraf（vemurafenib）用于治療BRAF V600突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，其中Braftovi+Mektovi還在日本被批準用于治療接受化療后病情進展的不可切除性晚期或復(fù)發(fā)性BRAF突變結(jié)直腸癌患者。
此外，目前還有多款在研MEK1/2抑制劑，詳見下表。
FCN-159是復(fù)星醫(yī)藥自主研發(fā)的口服MEK1/2抑制劑，能顯著抑制RAS/RAF突變的腫瘤細胞增殖，通過抑制MEK激酶的磷酸化達到抑制或阻斷下游通路的作用，阻斷細胞內(nèi)ERK蛋白的磷酸化，阻滯細胞周期于G0/G1期和誘導細胞凋亡，從而實現(xiàn)抗腫瘤作用。與曲美替尼（Trametinib）相比，F(xiàn)CN-159對活化的MEK1和MEK2的選擇性高出10倍以上，并且在兩種具有NRAS突變的患者來源的異種移植（PDX）模型中顯示出顯著的抗腫瘤生長抑制作用。
Mirdametinib是一種口服的MEK1/2小分子抑制劑，被FDA授予治療NF1的孤兒藥資格認定和治療2歲及以上不能手術(shù)NF1-PN患者的快速通道資格認定。已公布的該藥聯(lián)合百濟神州在研RAF二聚體抑制劑lifirafenib的臨床前研究數(shù)據(jù)顯示：在臨床相關(guān)的化合物濃度下的lifirafenib聯(lián)合mirdametinib在體內(nèi)和體外一系列多種攜帶RAS突變的腫瘤模型中均展示了高度活性以及協(xié)同效應(yīng)。而且，這項聯(lián)合用藥在KRAS Q61K以及KRAS G12C 異種移植模型中展示了良好的協(xié)同效應(yīng)，此協(xié)同效應(yīng)通過藥效信號通路抑制及腫瘤消退得以確證。
CS3006是基石藥業(yè)自主研發(fā)的一種高度特異性MEK抑制劑，在臨床前體外細胞實驗和體內(nèi)動物模型中均顯示出了比已上市同類藥物更強的抗腫瘤效果，并具有與公司腫瘤免疫產(chǎn)品線中其它候選藥物聯(lián)用的潛能。
HL-085是上?？浦菟幬镅邪l(fā)有限公司和天津濱江藥物研發(fā)有限公司聯(lián)合開發(fā)的一種ATP非競爭性MEK抑制劑，臨床上有望用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、結(jié)腸癌等存在RAF或RAS突變的惡性腫瘤。
SHR7390是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一款選擇性MEK1/2小分子抑制劑，2016年3月在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤等實體腫瘤。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
