非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病的一種晚期嚴(yán)重形式，可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌，且難以自發(fā)緩解。據(jù)預(yù)估，全球約超過(guò)1/25成人可能患有NASH，其中國(guó)內(nèi)的NASH 患者約超過(guò) 5000 萬(wàn)。發(fā)生NASH常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因子包含了肥胖、高血脂以及Ⅱ型糖尿病等。然而，NASH領(lǐng)域的藥物研究曾不斷遇挫，目前全球仍沒(méi)有獲批用于治療NASH的藥物療法。
近日，Madrigal Pharmaceuticals宣布其在研藥物Resmetirom用于NASH治療的關(guān)鍵Ⅲ期 MAESTRO-NASH臨床試驗(yàn)治療取得了積極結(jié)果，實(shí)現(xiàn)了兩項(xiàng)肝 臟組織學(xué)的改善終點(diǎn)，引發(fā)了廣泛關(guān)注。
甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動(dòng)劑
研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)的甲狀腺激素通過(guò)激活肝細(xì)胞中的β受體在肝功能中發(fā)揮核心作用，影響從血清膽固醇和甘油三酯水平到肝 臟中脂肪病理性積聚等一系列健康參數(shù)，THR-β受體在肝 臟中的作用是肝 臟正常功能的關(guān)鍵。
作為一種潛在First-in-class口服選擇性激動(dòng)劑，Resmetirom可高選擇性靶向肝 臟的甲狀腺激素受體（THR）-β受體，能夠避免激活介導(dǎo)肝 臟外（包括心臟和骨骼）甲狀腺激素活性的THR-α受體，并且在肝 臟部位被特異性攝取。此前已完成的相關(guān)研究已證實(shí)了Resmetirom的安全性，該在研藥物對(duì)THR-α受體無(wú)活性，對(duì)骨骼或心臟參數(shù)無(wú)影響，同時(shí)不會(huì)影響甲狀腺激素通路的其它激素。
樂(lè)觀預(yù)計(jì)，Madrigal Pharmaceuticals將在2023年上半年遞交新藥申請(qǐng)（NDA），以尋求該藥物的快速批準(zhǔn)。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)MAESTRO-NASH
此次，Madrigal Pharmaceuticals所公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)MAESTRO-NASH共招募到的合格入組者人數(shù)為 966名。按照上述臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，這些入組者被隨機(jī)分為3組，分別接受：每日口服80 mg、100 mg Resmetirom或安慰劑，治療評(píng)估的時(shí)間節(jié)點(diǎn)為治療52周。
在針對(duì)超過(guò)950位可評(píng)估患者的數(shù)據(jù)分析后顯示，在基線與治療52周時(shí)接受肝 臟活檢評(píng)估，與安慰劑組相比，兩個(gè)劑量的Resmetirom皆達(dá)成雙項(xiàng)主要終點(diǎn)，即（1）具NASH癥狀緩解與≥2分以上非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)評(píng)分（NAS）下降且沒(méi)有出現(xiàn)纖維化惡化情形；（2）肝 臟纖維化至少有一個(gè)階段的改善，且沒(méi)有出現(xiàn)NAS惡化；同時(shí)，兩個(gè)劑量組患者體內(nèi)的低密度脂蛋白（LDL）的均顯示出了具有臨床水平意義的下降。
值得關(guān)注的是，上述兩項(xiàng)終點(diǎn)是FDA認(rèn)為的可預(yù)測(cè)患者臨床獲益性，并用以支持加速批準(zhǔn)治療帶有肝纖維化NASH患者的指標(biāo)。從目前的結(jié)果來(lái)看，這些利好Resmetirom后續(xù)的上市進(jìn)程。
國(guó)產(chǎn)藥物布局管窺
從發(fā)生率講，NASH是一種常見(jiàn)病，然而目前沒(méi)有任何標(biāo)準(zhǔn)療法，存在著巨大的藥物治療空白。基數(shù)人群龐大的患者蘊(yùn)含了NASH藥物市場(chǎng)良好的成長(zhǎng)前景，預(yù)計(jì)未來(lái)將會(huì)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，到2025年的市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)100億美元，這吸引了全球不少的制藥公司爭(zhēng)相布局。據(jù)報(bào)道，目前全球針對(duì) NASH 適應(yīng)癥的靶點(diǎn)種類(lèi)繁多，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了數(shù)十個(gè)的 NASH 靶點(diǎn)，在研 NASH 藥物更是多達(dá)上百個(gè)。
國(guó)內(nèi)包括歌禮制藥、微芯生物及東陽(yáng)光藥等在內(nèi)的多家本土制藥企業(yè)對(duì)NASH藥物進(jìn)行了布局，其中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)有7項(xiàng)，涉及到的治療靶點(diǎn)覆蓋了FXR、FAS、PDE及THR-β等。
在針對(duì)THR-β靶點(diǎn)的布局上，歌禮制藥、海思科兩家旗下的相關(guān)在研藥物已經(jīng)率先進(jìn)入了臨床階段，目前歌禮旗下在研藥物涉及到了兩款：ASC41處于Ⅱ期臨床、ASC43F處于Ⅰ期臨床。
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