倍半萜內(nèi)酯是一大類次生代謝產(chǎn)物，絕大多數(shù)來源于菊科植物，具有抗腫瘤、抗炎、抗菌等多種生物活性。根據(jù)羧基骨架、取代基的類型和位置，倍半萜內(nèi)酯類可分為吉馬內(nèi)酯（germacranolides）、愈創(chuàng)木內(nèi)酯（guaianolides）、偽愈創(chuàng)木內(nèi)酯（pseudoguaianolides）、桉烷內(nèi)酯類（eudesmanolides）、欖香烷內(nèi)酯（elemanolides）等。

       近年來發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的倍半萜內(nèi)酯主要來源于青蒿素類、土木香內(nèi)酯類、地膽草內(nèi)酯類、鵝不食草內(nèi)酯類、小 白菊內(nèi)酯類等。青蒿素是在菊科植物黃花蒿中發(fā)現(xiàn)的倍半萜內(nèi)酯類化合物，其衍生物雙氫青蒿素和青蒿琥酯對多種腫瘤具有顯著的抑制作用。在土木香 Inula helenium L.中發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的倍半萜內(nèi)酯類化合物主要有土木香內(nèi)酯、異土木香內(nèi)酯、木香烴內(nèi)酯和去氫木香內(nèi)酯。在地膽草Elephantopus scaber L.中發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的倍半萜內(nèi)酯類化合物主要有去氧地膽草素、異去氧苦地膽苦素和地膽草種內(nèi)酯等。在鵝不食草 Centipeda minima L.中發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的倍半萜內(nèi)酯類化合物主要有山金車內(nèi)酯 D和短葉老鸛草素。在小 白菊 Tanacetum parthenium L.中發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤活性的倍半萜內(nèi)酯類化合物主要有小 白菊內(nèi)酯、二甲氨基小 白菊內(nèi)酯、烏心石內(nèi)酯、Epoxymicheliolide和Dimethylaminomicheliolide。

       此外，從其他植物中分離的倍半萜內(nèi)酯也具有腫瘤抑制作用，如從旋覆花屬植物 Inula aucheriana 中分離得到的化合物旋覆花內(nèi)酯 Britannin對多數(shù)腫瘤細胞具有抑制作用；來自中藥白術(shù) Atractylodes macrocephala中的倍半萜內(nèi)酯有白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ；來自泥胡菜 Hemistepta lyrata Bunge的有Hemistepsin A；來自中藥蒼耳Xanthium strumarium L. 的有葉黃制菌素；來自腫柄菊Tithonia diversifolia A. Gray. 的有圓葉腫柄菊素 C tagitinin C；來自于毒傘芹 Thapsia garganica L. 的有毒胡蘿卜素；來自牛樟芝Antrodia cinnamomea 的有 Antrocin；來自于旋覆花屬植物 Inula oculus-christi 的有天人菊內(nèi)酯。

       倍半萜內(nèi)酯類化合物的抗腫瘤作用機制

       倍半萜內(nèi)酯類天然產(chǎn)物抗腫瘤活性的作用機制主要包括氧化應激、鐵死亡、誘導凋亡、誘導自噬以及調(diào)節(jié)和提高免疫力。

       1、氧化應激

       倍半萜內(nèi)酯可通過抑制硫氧還蛋白還原酶（TrxR1）或核因子紅細胞2相關(guān)因子2（Nrf2）誘導 ROS 的產(chǎn)生。土木香內(nèi)酯在胃癌細胞 BGC-823和SGC-7901 中，通過抑制 TrxR1 的活性誘導 ROS 生成，進而激活 MAPK 通路，最終誘導腫瘤細胞的凋亡。土木香內(nèi)酯可通過 ROS 積累和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，抑制三陰乳腺癌細胞 MDAMB-231 細胞活性。此外，土木香內(nèi)酯在食管腺癌細胞 KYAE-1中，可下調(diào) Nrf2 表達，誘導細胞內(nèi)ROS 積累，進而誘導細胞凋亡。

       2、鐵死亡

       鐵死亡是一種鐵依賴性的調(diào)節(jié)性細胞死亡形式，是由細胞膜上的脂質(zhì)過氧化物的毒 性積累引發(fā)的。青蒿素和雙氫青蒿素在非小細胞肺癌A549細胞中，可下調(diào)鐵死亡的核心負調(diào)節(jié)器胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運體（xCT），上調(diào)鐵死亡正向調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）的 mRNA 水平，誘導 A549 細胞鐵死亡。去氧地膽草素及其衍生物DETD-35 在黑色素瘤細胞 A375 和A375-R中，可重塑谷胱甘肽和初級代謝、脂質(zhì)/氧脂質(zhì)代謝并造成線粒體損傷，誘導黑色素瘤細胞的脂質(zhì)ROS 積累并觸發(fā)鐵死亡。

       3、誘導凋亡

       細胞凋亡是腫瘤細胞程序性死亡最重要的途徑。大多數(shù)倍半萜內(nèi)酯是通過誘導腫瘤細胞凋亡達到抗腫瘤的目的。烏心石內(nèi)酯能上調(diào)肝癌細胞HepG2 和 Hepa 1-6 中細胞凋亡誘導因子（AIF）和細胞色素 C 的表達，誘導凋亡。木香烴內(nèi)酯在結(jié)直腸癌細胞 HCT-15、HCT-116 和DLD1中，通過激活和誘導 p53 的穩(wěn)定性，誘導凋亡。異木香內(nèi)酯在食管鱗癌細胞 KYSE30中，上調(diào) PDCD4 的表達，下調(diào)Bcl-xL和XIAP的表達，誘導細胞凋亡。青蒿琥酯可使荷 H22肝癌小鼠的實體瘤組織標本中的 Bax 基因表達增加、Bcl-2 基因表達減少、Bcl -2 /Bax 比例下降，表明青蒿琥酯可下調(diào)PCNA和Bcl-2的表達、上調(diào) Bax 的表達，誘導細胞凋亡。小 白菊內(nèi)酯( PN) 能誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡，而正常淋巴細胞在同等條件下不受影響。PN 的凋亡活性是通過引起MM細胞的氧化應激而介導的，并進一步推測 NADPH 的氧化活性與PN介導的MM 細胞ROS的產(chǎn)生相關(guān)。澤蘭內(nèi)酯可上調(diào)Hela 細胞 p53 的表達、上調(diào) Bax 的表達、下調(diào) Bcl-2 的表達，使Bcl-2 /Bax比值降低，誘導細胞凋亡。

       4、細胞自噬

       細胞自噬可介導細胞凋亡和細胞周期阻滯。例如青蒿琥酯在膀胱癌細胞T24和EJ中可誘導自噬，隨后激活細胞凋亡，且 AMPK-mTORULK1 途徑參與自噬和凋亡的過程。小 白菊內(nèi)酯在胰 腺癌細胞 Panc-1中，可誘導腫瘤細胞自噬，并顯著上調(diào) p62/SQSTM1、 Beclin 1和LC3Ⅱ的表達，最終誘導凋亡。青蒿素和雙氫青蒿素在上皮性卵巢癌細胞 SKOV3 中，可阻滯細胞周期在 G2/M 期，且誘導自噬。

       5、雙向調(diào)節(jié)和提高免疫力

       灌胃給予S180 荷瘤小鼠青蒿琥酯，青蒿琥酯60、30、15 g·kg-1·d -1均能顯著抑制S180 的生長和升高S180荷瘤小鼠血清 IgG 的抗體水平，對2，4-二硝基氟苯( DNFB) 誘導的遲發(fā)性超敏反應有增強作用，并可誘導淋巴細胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細胞，提高小鼠的免疫功能。雙氫青蒿素對豆蛋白 A( ConA) 誘導的小鼠 T 細胞的增殖有明顯的抑制作用，是一種潛在的免疫抑制劑。異土木香內(nèi)酯對人肝腫瘤細胞( HLE) 的增殖具較強的抑制活性，還對小鼠移植性腫瘤 H22的生長有抑制作用，并且不降低荷瘤小鼠的胸腺指數(shù)和脾指數(shù)，推測異土木香內(nèi)酯有可能是通過提高機體的免疫能力來實現(xiàn)其抗腫瘤活性的。

       倍半萜內(nèi)酯類化合物與抗腫瘤藥物的聯(lián)用

       腫瘤耐藥性是腫瘤治療的一大障礙，越來越多的研究表明，將天然產(chǎn)物與抗腫瘤藥物聯(lián)用可以帶來更好的治療效果。在倍半萜內(nèi)酯類化合物與抗腫瘤藥物的聯(lián)用中，主要是與化療、放療和免疫治療聯(lián)用。倍半萜內(nèi)酯類化合物可與多種化療藥物聯(lián)用，對多種腫瘤細胞的增殖有抑制作用，可達到增敏、增效的協(xié)同作用。在聯(lián)合放療中，烏心石內(nèi)酯可增強X線對宮頸癌Hela 細胞的抑制作用和凋亡誘導作用，抑制 HeLa 細胞的硫氧還蛋白還原酶（TrxR）活性，誘導活性氧（ROS）生成。 Dimethylaminomicheliolide 可提高小鼠結(jié)直腸癌細胞 CT26 和膠質(zhì)母細胞瘤細胞 GL261 對放療的敏感，誘導 ROS 生成、細胞凋亡和 DNA雙鏈斷裂，且可與抗 PD-L1 抗體（α-PD-L1）結(jié)合，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。雙氫青蒿素可通過抑制冷誘導 RNA 結(jié)合蛋白（CIRBP）的表達減少肺癌 A549細胞的線粒體自噬和輻射抗性，敲除CIRBP 基因可抑制 A549R 細胞的線粒體自噬和輻射抗性，與雙青蒿素聯(lián)用可進一步抑制 A549R 細胞的線粒體自噬和輻射抗性。Antrocin 與放療聯(lián)用可抑制前列腺癌 DAB2IP 基因敲除抗輻射細胞系（LAPC4-KD 和 PC3-KD）及 shControl 細胞系（LAPC4-Con 和 PC3-Con）的增殖并誘導其凋亡，下調(diào) PI3K/AKT 和 MAPK信號通路，調(diào)節(jié)細胞周期并誘導凋亡。在聯(lián)合免疫治療中，青蒿素可增敏人慢性髓原白血病 K562 細胞和淋巴瘤 Raji 細胞以及小鼠淋巴瘤 YAC-1 細胞對 NK 細胞介導的細胞溶解。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可顯著促進人結(jié)直腸癌細胞 HCT116、 SW837 和小鼠結(jié)直腸癌細胞 MC38、CT26 的腫瘤抗原呈遞，增強 CD8+T細胞的細胞毒 性反應，提高腫瘤對免疫療法的反應。

       目前，倍半萜內(nèi)酯類中以小 白菊內(nèi)酯為基礎合成的Dimethylaminomicheliolide 和以毒胡蘿卜素為基礎合成的 Mipsagargin 均已進入臨床試驗階段，展示出巨大的潛力。倍半萜內(nèi)酯類天然產(chǎn)物不僅可抑制耐藥腫瘤細胞，在藥物聯(lián)用中也呈現(xiàn)增敏、增效的作用，倍半萜內(nèi)酯類化合物可增加細胞對化療藥物、放療射線以及免疫療法的敏感性，產(chǎn)生協(xié)同作用，增強細胞毒 性，誘導細胞凋亡。所以尋找抗腫瘤藥物作用的新靶點，研究開發(fā)天然抗癌新藥，可以降低化療的成本，更能減輕腫瘤患者的痛苦，使更多的腫瘤患者都能得到及時、有效的治療，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。

       參考資料

       [1]朱華野,樸惠順.倍半萜內(nèi)酯類化合物抗腫瘤作用機制的研究進展[J].華西藥學雜志,2015,30(03):381-383.

       [2]林金榕,陳四保.倍半萜內(nèi)酯類天然產(chǎn)物抗腫瘤活性及機制研究進展[J].中南藥學,2023,21(06):1589-1598.

       作者簡介

       小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。