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CPHI制藥在線 資訊 DGKζ:腫瘤藥研發(fā)新靶點,拜耳、安斯泰來、百濟神州積極布局

DGKζ:腫瘤藥研發(fā)新靶點,拜耳、安斯泰來、百濟神州積極布局

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作者:憶  來源:憶
  2023-07-11
DGKζ作為IV型DGK家族同工酶的一種,在細胞的生命過程中發(fā)揮重要作用,主要在腦、骨骼肌、心臟和胸腺中高表達。在T細胞中,DGKζ作為DAG信號傳導的選擇性負反饋調(diào)節(jié)劑,影響RasGRP和蛋白激酶Cθ的表達,限制Ras-ERK-PKC信號通路的激活,從而調(diào)控胸腺細胞和T細胞功能。

       二酰基甘油激酶家族(DGK)在真核細胞中控制細胞的不同生命過程,如細胞分化、增殖、凋亡和細胞骨架重組等,能夠催化二?;视停―AG)轉(zhuǎn)化為磷脂酸(PA),調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導。

       目前,在哺乳動物真核細胞中發(fā)現(xiàn)了α、β、δ、ε 和 ζ等10種DGK同工酶。研究發(fā)現(xiàn),DGKs不僅能調(diào)節(jié)體內(nèi)外抗原抗體反應(yīng),還能調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增長和侵襲。

       DGKζ作為IV型DGK家族同工酶的一種,在細胞的生命過程中發(fā)揮重要作用,主要在腦、骨骼肌、心臟和胸腺中高表達。

       在T細胞中,DGKζ作為DAG信號傳導的選擇性負反饋調(diào)節(jié)劑,影響RasGRP和蛋白激酶Cθ的表達,限制Ras-ERK-PKC信號通路的激活,從而調(diào)控胸腺細胞和T細胞功能。

       研究發(fā)現(xiàn),DGKζ缺陷的小鼠細胞毒 性T淋巴細胞具有增強抗病毒和抗腫瘤活性的作用,在病理性細胞中可能有抑制腫瘤細胞誘導T細胞耐受的作用。在嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)細胞中,抑制DGKζ基因表達可以增強CAR-T細胞活性,從而達到抗腫瘤的目的。

       總之,當前研究發(fā)現(xiàn)DGKζ過表達能調(diào)節(jié)小腦抑郁癥、抑制神經(jīng)元細胞增殖、調(diào)節(jié)心肌肥厚、控制心率失常和減少心力衰竭等,并且能調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài),抑制其表達能增強免疫系統(tǒng)作用并抑制腫瘤細胞增殖,促進腫瘤細胞凋亡和細胞周期阻滯等。

       目前,全球已出現(xiàn)幾款在研DGKζ抑制劑,如拜耳的BAY 2965501、安斯泰來的ASP1570、百濟神州的BGB-30813。

       BAY 2965501是一種協(xié)同ATP、高選擇性、口服給藥的DGKζ抑制劑,通過抑制DGKζ可減輕T細胞和NK細胞中的細胞內(nèi)免疫檢查點,被開發(fā)用于治療晚期實體瘤,目前處于1期臨床。值得一提的是,BAY 2965501化學結(jié)構(gòu)亮相2023 AACR大會。

BAY 2965501化學結(jié)構(gòu)

       BAY 2965501化學結(jié)構(gòu)

       ASP1570是一種新型DGKζ抑制劑,具有增強DAG下游信號通路的潛力,可以激活T細胞,而不受PD-1信號通路的影響,從而增強腫瘤殺傷作用。

       臨床前研究表明:ASP1570可恢復被多種免疫抑制信號(PD-1、轉(zhuǎn)化生長因子β、前列腺素E2和腺苷)抑制的T細胞功能,并誘導MC38(抗PD-1敏感)和B16-F1(腫瘤浸潤淋巴細胞匱乏,抗PD-1不敏感)小鼠模型中的腫瘤生長抑制。

       目前,ASP1570治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的1/2期臨床試驗正在進行中。在國內(nèi),ASP1570于今年6月在國內(nèi)獲批臨床,用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤。

       BGB-30813是一種新型DGKζ抑制劑,具有增強DAG下游信號通路的潛力,可以激活T細胞,從而增強腫瘤殺傷作用。

       今年6月,BGB-30813在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了一項1期臨床試驗,旨在探索其單藥以及PD-1聯(lián)用治療晚期實體瘤,計劃入組289例患者。今年7月,BGB-30813在國內(nèi)申報臨床。

       總     結(jié)

       DGKζ作為腫瘤藥研發(fā)的潛在新靶點,當前布局企業(yè)較少,據(jù)不完全統(tǒng)計僅拜耳、安斯泰來和百濟神州三家。新藥研發(fā)是一項高風險項目,DGKζ抑制劑也不例外,在研藥物最快處于2期臨床,未來如何還需拭目以待。

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