DGKζ：腫瘤藥研發(fā)新靶點，拜耳、安斯泰來、百濟神州積極布局

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作者：憶來源：憶

2023-07-11

DGKζ作為IV型DGK家族同工酶的一種，在細胞的生命過程中發(fā)揮重要作用，主要在腦、骨骼肌、心臟和胸腺中高表達。在T細胞中，DGKζ作為DAG信號傳導的選擇性負反饋調(diào)節(jié)劑，影響RasGRP和蛋白激酶Cθ的表達，限制Ras-ERK-PKC信號通路的激活，從而調(diào)控胸腺細胞和T細胞功能。

二酰基甘油激酶家族（DGK）在真核細胞中控制細胞的不同生命過程，如細胞分化、增殖、凋亡和細胞骨架重組等，能夠催化二?；视停―AG）轉(zhuǎn)化為磷脂酸（PA），調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導。

目前，在哺乳動物真核細胞中發(fā)現(xiàn)了α、β、δ、ε 和 ζ等10種DGK同工酶。研究發(fā)現(xiàn)，DGKs不僅能調(diào)節(jié)體內(nèi)外抗原抗體反應(yīng)，還能調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增長和侵襲。

DGKζ作為IV型DGK家族同工酶的一種，在細胞的生命過程中發(fā)揮重要作用，主要在腦、骨骼肌、心臟和胸腺中高表達。

在T細胞中，DGKζ作為DAG信號傳導的選擇性負反饋調(diào)節(jié)劑，影響RasGRP和蛋白激酶Cθ的表達，限制Ras-ERK-PKC信號通路的激活，從而調(diào)控胸腺細胞和T細胞功能。

研究發(fā)現(xiàn)，DGKζ缺陷的小鼠細胞毒性T淋巴細胞具有增強抗病毒和抗腫瘤活性的作用，在病理性細胞中可能有抑制腫瘤細胞誘導T細胞耐受的作用。在嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）細胞中，抑制DGKζ基因表達可以增強CAR-T細胞活性，從而達到抗腫瘤的目的。

總之，當前研究發(fā)現(xiàn)DGKζ過表達能調(diào)節(jié)小腦抑郁癥、抑制神經(jīng)元細胞增殖、調(diào)節(jié)心肌肥厚、控制心率失常和減少心力衰竭等，并且能調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，抑制其表達能增強免疫系統(tǒng)作用并抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡和細胞周期阻滯等。

目前，全球已出現(xiàn)幾款在研DGKζ抑制劑，如拜耳的BAY 2965501、安斯泰來的ASP1570、百濟神州的BGB-30813。

BAY 2965501是一種協(xié)同ATP、高選擇性、口服給藥的DGKζ抑制劑，通過抑制DGKζ可減輕T細胞和NK細胞中的細胞內(nèi)免疫檢查點，被開發(fā)用于治療晚期實體瘤，目前處于1期臨床。值得一提的是，BAY 2965501化學結(jié)構(gòu)亮相2023 AACR大會。

BAY 2965501化學結(jié)構(gòu)