2024年5月14日，和黃醫(yī)藥 (中國(guó))有限公司 (簡(jiǎn)稱(chēng) "和黃醫(yī)藥" ) 宣布在中國(guó)啟動(dòng)一項(xiàng)HMPL-306治療伴有異檸檬酸脫氫酶 ("IDH") 1或2突變的復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病 (AML) 的注冊(cè)性 III 期臨床試驗(yàn)。首名受試者已于2024年5月11日接受首次給藥治療。
HMPL-306是一種新型的IDH1及IDH2 酶雙重抑制劑。IDH1及IDH2突變被認(rèn)為是某些血液惡性腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和實(shí)體瘤的驅(qū)動(dòng)因素，尤其是對(duì)于急性髓系白血病患者來(lái)說(shuō)。盡管已有一些IDH抑制劑在部分市場(chǎng)獲批用于治療急性髓系白血病，然而細(xì)胞質(zhì)的IDH1突變和線粒體的IDH2突變會(huì)發(fā)生異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致對(duì)IDH1或IDH2的單一抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥。同時(shí)抑制IDH1和IDH2突變，有望克服這種獲得性耐藥，為癌癥患者帶來(lái)治療獲益。
RAPHAEL研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的注冊(cè)性III 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估HMPL-306 單藥療法用于治療伴有IDH1 和/或IDH2 突變的復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病患者的安全性和療效。研究將與目前的挽救性化療方案進(jìn)行對(duì)比，主要終點(diǎn)為總存活期 (OS)，次要終點(diǎn)則包括無(wú)事件存活期 (EFS) 和完全緩解 ("CR") 率。公司計(jì)劃招募約 320 名患者參與此項(xiàng)注冊(cè)研究，并由主要研究者北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍教授牽頭領(lǐng)導(dǎo)。該項(xiàng)研究的其他詳情可登錄 ClinicalTrials.gov，檢索注冊(cè)號(hào) NCT06387069。
該研究是繼一項(xiàng)兩階段、開(kāi)放標(biāo)簽的評(píng)估HMPL-306 用于此適應(yīng)癥的安全性、藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和療效的I期研究的積極數(shù)據(jù)后展開(kāi) (NCT04272957)。第一個(gè)人體研究劑量遞增階段的數(shù)據(jù)已于2023年6月的歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì) ("EHA") 年會(huì)上公布。[1] 該研究劑量遞增階段在超過(guò)50名患者中的結(jié)果顯示，II期臨床試驗(yàn)推薦劑量治療取得令人鼓舞的CR率，其結(jié)果將于 2024 年 6 月舉行的EHA年會(huì)上發(fā)表。
關(guān)于IDH及血液惡性腫瘤
IDH是一類(lèi)重要的代謝酶，參與分解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并為細(xì)胞提供能量。發(fā)生突變的IDH會(huì)產(chǎn)生一種能改變細(xì)胞遺傳程式的分子，阻止細(xì)胞成熟。IDH1或IDH2突變是各種類(lèi)型的血液腫瘤和實(shí)體瘤中常見(jiàn)的基因變異，急性髓系白血病患者中約有14-20%伴有IDH基因突變，在骨髓增生異常綜合癥 (MDS) 、骨髓增生性腫瘤 (MPN) 和低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肝內(nèi)膽管癌中也有一定的發(fā)生率。IDH突變亞型轉(zhuǎn)化，是在急性髓系白血病和膽管癌中對(duì)IDH抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥的主要機(jī)制之一，無(wú)論是由細(xì)胞質(zhì)的IDH1突變轉(zhuǎn)為線粒體的IDH2突變，或反之亦然。[2-4]
根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所 (NCI) 的資料，2023年美國(guó)將有大約20,380例急性髓系白血病新增病例，而五年相對(duì)存活率為31.7％。[5] 目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 已批準(zhǔn)兩種靶向IDH1突變的藥物以及一種靶向IDH2突變的藥物，但尚無(wú)可同時(shí)靶向IDH1和IDH2突變的雙重抑制劑獲批。據(jù)估計(jì)，2018年中國(guó)有19,700例急性髓系白血病新增病例，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到24,200例。[6] 在中國(guó)，目前已有一種IDH1抑制劑于2022年獲批。
參考資料：
[1] Hu L et al. P539: A Phase 1 Study of HMPL-306, a Dual Inhibitor of Mutant Isocitrate Dehydrogenase (IDH) 1 and 2, in Patients with Relapsed/Refractory Myeloid Hematological Malignancies Harboring IDH1 and/or 2 Mutations. Hemasphere. 2023;7(Suppl):e86312d3. Published 2023 Aug 8. doi:10.1097/01.HS9.0000969064.86312.d3.
[2] S Choe S et al. Blood 2019;134(Supplement_1):545. doi:10.1182/blood-2019-122671.
[3] Harding JJ et al. Isoform Switching as a Mechanism of Acquired Resistance to Mutant Isocitrate Dehydrogenase Inhibition. Cancer Discov. 2018;8(12):1540-1547. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-0877.
[4] Delahousse J et al. Circulating oncometabolite D-2-hydroxyglutarate enantiomer is a surrogate marker of isocitrate dehydrogenase-mutated intrahepatic cholangiocarcinomas. Eur J Cancer. 2018;90:83-91. doi:10.1016/j.ejca.2017.11.024.
[5] Source: National Cancer Institute – seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html.
[6] Lin J et al. IDH1 and IDH2 mutation analysis in Chinese patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2012;91(4):519-525. doi:10.1007/s00277-011-1352-7.
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