一、前言
2024年11月29日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，阿斯利康（AstraZeneca）申報的1類新藥AZD5462片獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于治療心力衰竭。這是AZD5462片首次在中國獲批進入臨床階段，標(biāo)志著阿斯利康在心力衰竭治療領(lǐng)域邁出了重要一步。AZD5462片是一款RXFP1激動劑小分子藥物，目前在國際范圍內(nèi)正處于2期臨床研究階段。
二、新藥研究歷程
AZD5462片的研究歷程可以追溯到2013年，當(dāng)時美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）對35萬多個化合物進行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了化合物ML290。阿斯利康在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過近十年的優(yōu)化，最終開發(fā)出了AZD5462。這一研發(fā)過程充滿了挑戰(zhàn)與創(chuàng)新，涉及多個關(guān)鍵步驟和復(fù)雜的化學(xué)改造。
首先，阿斯利康的研究團隊對ML290進行了結(jié)構(gòu)改造，以提高其對RXFP1受體的選擇性和活性。在這一過程中，他們嘗試了多種化學(xué)修飾，包括替換關(guān)鍵片段、引入羧酸基團等，以改善藥物的溶解度和LogD值。經(jīng)過多次迭代，他們成功得到了AZ7976，這是一個具有高活性但代謝不穩(wěn)定、難溶的hRXFP1激動劑。
為了進一步優(yōu)化AZ7976的性質(zhì)，研究團隊繼續(xù)對其進行改造，最終確定了臨床候選藥物AZD5462。這一改造的關(guān)鍵在于去除了SF5取代基，并將右側(cè)的苯環(huán)改成脂肪片段，從而進一步減小了LogD值，提高了藥物的代謝穩(wěn)定性和溶解度。這些改造使得AZD5462在保留高活性的同時，具備了更好的成藥性。
在AZD5462的研發(fā)過程中，阿斯利康的研究團隊還對其進行了全面的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)研究。他們發(fā)現(xiàn)，AZD5462能夠激活RXFP1受體，通過增強內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張機制、促進心血管系統(tǒng)中的心臟保護和抗纖維化作用，對心臟和血管產(chǎn)生有益作用。這一發(fā)現(xiàn)為AZD5462在治療心力衰竭方面的應(yīng)用提供了堅實的理論基礎(chǔ)。
三、RXFP1激動劑小分子藥物作用機制
AZD5462片作為RXFP1激動劑，其作用機制主要通過激活RXFP1受體來實現(xiàn)。RXFP1是一種松弛素受體，在心臟、腎臟和血管等器官和組織中廣泛表達(dá)。松弛素是一種內(nèi)源性異二聚胰島素樣肽，在心血管系統(tǒng)中具有有益的生理作用，并且具有較好的安全性。AZD5462片通過模擬松弛素的作用，激活RXFP1受體，從而增強內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張機制，促進心血管系統(tǒng)中的心臟保護和抗纖維化作用。
在競品分析方面，目前市場上針對RXFP1受體的藥物并不多。其中，諾華開發(fā)的重組天然激素類似物Serelaxin是一款已上市的藥物，但其在心衰3期臨床中因未達(dá)到一級終點而失敗，最終只能在俄羅斯上市。此外，Serelaxin的半衰期只有10分鐘，需要靜脈注射，這在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。另一款值得關(guān)注的競品是禮來研發(fā)的LY3540378注射液（Volenrelaxin），這是一款長效合成松弛素類似物，同樣作為RXFP1激動劑發(fā)揮作用，被開發(fā)用于治療慢性心力衰竭。目前，LY3540378正處于II期臨床試驗階段，其療效和安全性尚需進一步驗證。
與Serelaxin和LY3540378相比，AZD5462片具有顯著的優(yōu)勢。首先，AZD5462片是一款小分子藥物，具有更好的口服吸收和生物利用度，能夠提供更穩(wěn)定的藥物濃度和更長的半衰期。其次，AZD5462片在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，沒有觀察到明顯的毒性反應(yīng)。
四、新藥臨床數(shù)據(jù)
AZD5462片的臨床數(shù)據(jù)為其在治療心力衰竭方面的應(yīng)用提供了有力的支持。在臨床前研究中，AZD5462片激活了與松弛素H2高度相似的一系列下游通路，并在食蟹猴心力衰竭模型中表現(xiàn)出顯著的治療效果。
具體而言，在食蟹猴心力衰竭模型中，AZD5462片治療8周后，在第9周、第13周和第17周觀察到包括左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在內(nèi)的功能性心臟參數(shù)的顯著改善，而心率或平均動脈血壓沒有變化。這一結(jié)果表明，AZD5462片能夠顯著改善心力衰竭患者的心臟功能，且對血壓和心率等生理指標(biāo)沒有不良影響。
此外，AZD5462片在大鼠和食蟹猴中均表現(xiàn)出良好的耐受性，并已成功完成健康志愿者的I期安全性研究。這些研究結(jié)果表明，AZD5462片在人體內(nèi)同樣具有良好的安全性和耐受性，為其進一步的臨床應(yīng)用提供了可靠的基礎(chǔ)。
值得注意的是，阿斯利康正在開展AZD5462片的一項2b期臨床研究，評估該產(chǎn)品對慢性心力衰竭（HF）患者心功能的影響。該研究擬在國際范圍內(nèi)入組360名受試者，計劃于2025年11月完成。這一研究的開展將進一步驗證AZD5462片在治療心力衰竭方面的療效和安全性，為其未來的上市和臨床應(yīng)用提供有力的支持。
五、市場價值
AZD5462片作為阿斯利康研發(fā)的一款創(chuàng)新藥物，在治療心力衰竭方面具有顯著的市場價值。心力衰竭是一種嚴(yán)重的心血管疾病，全球范圍內(nèi)患者數(shù)量龐大，且缺乏有效的治療手段。AZD5462片的研發(fā)成功，為心力衰竭患者提供了新的治療選擇，有望顯著改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。從市場規(guī)模來看，心力衰竭藥物市場具有巨大的潛力。隨著人口老齡化和心血管疾病發(fā)病率的增加，心力衰竭患者數(shù)量將持續(xù)增長，對治療藥物的需求也將不斷增加。AZD5462片作為一款具有創(chuàng)新性和療效顯著的藥物，有望在未來占據(jù)一定的市場份額。
此外，AZD5462片的研發(fā)成功也體現(xiàn)了阿斯利康在心血管藥物研發(fā)領(lǐng)域的深厚實力。阿斯利康作為全球知名的制藥企業(yè)，擁有豐富的研發(fā)經(jīng)驗和強大的研發(fā)實力。AZD5462片的成功研發(fā)，不僅為阿斯利康帶來了新的增長點，也為其在心血管藥物研發(fā)領(lǐng)域樹立了良好的品牌形象。
結(jié)語
阿斯利康創(chuàng)新藥物AZD5462片獲批中國臨床，為心力衰竭治療領(lǐng)域帶來了新的希望和突破。這款藥物的研發(fā)成功，不僅體現(xiàn)了阿斯利康在心血管藥物研發(fā)領(lǐng)域的深厚實力，也為患者提供了新的治療選擇。未來，隨著臨床研究的不斷深入和臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，AZD5462片有望成為心力衰竭治療領(lǐng)域的重要藥物之一，為全球患者帶來更好的治療效果和生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)
1.中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)網(wǎng)站
2.Granberg KL, et al. (2024) Discovery of Clinical Candidate AZD5462, a Selective Oral Allosteric RXFP1 Agonist for Treatment of Heart Failure. J Med Chem. doi: 10.1021/acs.jmedchem.3c02184.
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