新年伊始，信達(dá)生物帶來(lái)首個(gè)出海喜訊。

       近日，信達(dá)生物與羅氏就新一代DLL3抗體偶聯(lián)藥物達(dá)成全球獨(dú)家合作與許可協(xié)議。信達(dá)生物將IBI3009的全球開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益授予羅氏，雙方將共同負(fù)責(zé)該ADC候選藥物的早期開(kāi)發(fā)，后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)將由羅氏負(fù)責(zé)。信達(dá)生物將獲得10.8億美元的交易總額（包括8000萬(wàn)美元首付款和最高達(dá)10億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及銷售提成）。

       就在前幾日，恒瑞醫(yī)藥也就DLL3 ADC藥物達(dá)成了一筆授權(quán)合作。恒瑞醫(yī)藥將SHR-4849的海外權(quán)益以超10億美元的總額授權(quán)給美國(guó)IDEAYA Biosciences公司。

       DLL3是備受矚目的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，它在多種實(shí)體瘤中表達(dá)，尤其在80%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中高表達(dá)，而在正常組織中少量表達(dá)甚至不表達(dá)，這為靶向治療提供了較好的解決方案。近幾年來(lái)，圍繞DLL3靶點(diǎn)的BD交易逐漸升溫，其中不乏默沙東、諾華等這樣的制藥大廠重金出手進(jìn)行戰(zhàn)略布局。DLL3藥物研發(fā)熱情持續(xù)升溫。

       01 潛在同類最佳

       信達(dá)生物表示，此次與羅氏達(dá)成合作伙伴關(guān)系，是依托羅氏在ADC領(lǐng)域的創(chuàng)新，來(lái)推進(jìn)IBI3009在小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的研發(fā)，為全球SCLC患者提供新的治療選擇，信達(dá)生物官網(wǎng)稱IBI3009是一款潛在同類最佳的DLL3 ADC候選藥物。

       IBI3009是基于信達(dá)生物專有的新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（TOPO1i）平臺(tái)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)。臨床前數(shù)據(jù)顯示，IBI3009在多個(gè)腫瘤負(fù)荷小鼠模型（尤其在化療耐藥腫瘤類型）中展現(xiàn)出了令人鼓舞的抗腫瘤活性，并具有良好的安全性特征。

       2024年12月13日，信達(dá)生物在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上注冊(cè)了IBI3009治療小細(xì)胞肺癌、其他神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的一期臨床試驗(yàn)。根據(jù)注冊(cè)信息，探索腫瘤DLL3、SLFN11表達(dá)水平與療效之間的關(guān)系。參考公開(kāi)資料，根據(jù)SWOG S1929研究的患者基線數(shù)據(jù)，SLFN11在ES-SCLC患者中陽(yáng)性率約為79%。SCLC患者中SCLC-A亞型最多，存在SLFN11的雙峰表達(dá)，DLL3也在SCLC-A中表達(dá)最高，可以作為候選治療靶點(diǎn)。因此，信達(dá)選擇SLFN11作為biomarker。

       目前IBI3009已在澳大利亞、中國(guó)和美國(guó)獲得臨床申請(qǐng)（IND）批準(zhǔn)，并于2024年12月完成一期臨床研究首例患者給藥。

       根據(jù)信達(dá)生物官網(wǎng)，公司還布局了DLL3/CD3雙抗IBI115。

       02 新治療途徑

       小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性、高級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，每年占肺癌診斷13%–15%。小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后較差，5年生存率從局限性疾病的27%到轉(zhuǎn)移性疾病的3%不等。針對(duì)局限期SCLC，目前還是以手術(shù)切除、輔助放療、輔助化療作為常見(jiàn)療法。針對(duì)廣泛期SCLC，免疫治療聯(lián)用化療方案是一線標(biāo)準(zhǔn)療法；二線治療將伊立替康、蘆比替定等化療方案作為標(biāo)準(zhǔn)療法。

       DLL3是Notch配體家族成員之一，在胚胎發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及細(xì)胞分化等過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。在腫瘤領(lǐng)域，DLL3在多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)，特別在約80%的小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞膀胱癌等神經(jīng)內(nèi)分泌來(lái)源的腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，且會(huì)被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜上，這使得該靶點(diǎn)成為一個(gè)理想的腫瘤治療靶點(diǎn)。

       目前已有多款DLL3靶向藥物進(jìn)入臨床研究階段，適應(yīng)癥主要是小細(xì)胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。藥物類型上包括雙抗/三抗、ADC等療法。臨床進(jìn)展最快的是安進(jìn)公司的CD3/DLL3雙特異性抗體Tarlatamab，已經(jīng)獲批上市；其余管線均在臨床二期及之前。勃林格殷格翰的CD3/DLL3雙抗、默沙東的CD3/DLL3/Albumin三抗、澤璟制藥的CD3/DLL3/DLL3三抗進(jìn)度較快。DLL3 ADC進(jìn)度較快的有再鼎醫(yī)藥、張江生物、信達(dá)生物與百利天恒的產(chǎn)品，均已進(jìn)入一期臨床。

圖1 部分DLL3靶向藥物研發(fā)進(jìn)展

圖片來(lái)源：開(kāi)源證券

       1、安進(jìn)Tarlatamab

       Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的潛在first-in-class雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（BiTE），于2024年5月獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療在鉑類化療期間或之后病情進(jìn)展的廣泛期SCLC，這也是目前首個(gè)獲批用于治療SCLC的DLL3靶向TCE雙抗。

       支持Tarlatamab獲批的關(guān)鍵性臨床二期DeLLphi-301研究數(shù)據(jù)顯示，Tarlatamab展現(xiàn)了卓越的治療成效：近40%的試驗(yàn)參與者腫瘤顯著縮小乃至完全消失即40%的客觀緩解率（ORR），且平均緩解維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)9.7個(gè)月。后來(lái)在2024年9月更新的DeLLphi-301研究結(jié)果中：接受Tarlatamab治療后，共有72%的患者腫瘤出現(xiàn)縮小；疾病控制率（DCR）為70%。

       Tarlatamab展示的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)及獲批上市為小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了重要的治療突破，特別是在傳統(tǒng)療法無(wú)效的情況下，為患者提供了新的治療選擇和希望。

       2、再鼎醫(yī)藥ZL-1310

       再鼎醫(yī)藥的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候選藥物，該藥物采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹(shù)堿衍生物作為毒素，并選擇蛋白酶可裂解三肽作為連接子，DAR值為8。該產(chǎn)品最早由宜聯(lián)生物研發(fā)，2023年4月再鼎醫(yī)藥與宜聯(lián)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得ZL-1310后續(xù)全球所有的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化權(quán)益，目前該產(chǎn)品已進(jìn)入臨床一期階段。

       在2024ENA大會(huì)上，再鼎醫(yī)藥口頭報(bào)道了ZL-1310全球1a期臨床最新數(shù)據(jù)。此次臨床試驗(yàn)包括25位患者的研究結(jié)果，其中19位患者的腫瘤結(jié)果可評(píng)估。有效性方面，至少接受過(guò)一次治療后評(píng)估的患者ORR為74%（95%CI,48.8,90.9）；ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性；DLL3 H-Score評(píng)分大于5（范圍：5至260）的患者均表現(xiàn)出腫瘤緩解。安全性方面，ZL-1310在所有劑量水平下均具有良好的耐受性，大多數(shù)治療出現(xiàn)的不良事件（TEAE）為1級(jí)或2級(jí)，3級(jí)及以上TRAE約20%，在2.4mg/kg劑量組下觀察到劑量限制性毒性（DLT）。

       再鼎醫(yī)藥計(jì)劃將ZL-1310推進(jìn)一線/二線SCLC以及其他DLL3高表達(dá)腫瘤的臨床試驗(yàn)。ZL-1310聯(lián)合鉑類藥物與阿替利珠單抗治療一線SCLC預(yù)計(jì)于2025年進(jìn)入劑量遞增臨床試驗(yàn)階段。

       3、澤璟制藥ZG006

       注射用ZG006是澤璟制藥及其子公司Gensun Biopharma通過(guò)其雙/多特異性抗體研發(fā)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一種針對(duì)CD3及兩個(gè)不同DLL3表位的三特異性抗體。該產(chǎn)品已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定。ZG006是全球第一個(gè)針對(duì)DLL3表達(dá)腫瘤的三特異性抗體（CD3×DLL3×DLL3），是全球同類首 創(chuàng)分子形式。ZG006的抗DLL3端與腫瘤細(xì)胞表面不同DLL3表位相結(jié)合，抗CD3端結(jié)合T細(xì)胞。ZG006目前國(guó)內(nèi)處于三線SCLC的臨床二期，美國(guó)已于2023年4月獲批IND。

       澤璟制藥正在開(kāi)展ZG006在晚期小細(xì)胞肺癌或神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中的耐受性、安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)的劑量遞增和多隊(duì)列擴(kuò)展的1/2期臨床研究，初步研究數(shù)據(jù)顯示，在21例療效可評(píng)估的小細(xì)胞肺癌受試者中，7例獲得部分緩解（PR），5例疾病穩(wěn)定（SD）且其中4例為縮小的SD。在接受ZG006 10 mg及更高劑量的9例SCLC受試者中，ORR約66.7%，DCR約8.9%。ZG006安全性整體優(yōu)異，24例受試者中絕大多數(shù)治療相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。最常見(jiàn)的TRAE為發(fā)熱、貧血和CRS，其中三級(jí)CRS僅1例。

       03 重磅BD交易頻出

       從BD來(lái)看，DLL3領(lǐng)域重磅BD交易頻出，制藥大廠紛紛出手重金購(gòu)買相關(guān)資產(chǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，自2023年11月至今，就有8筆相關(guān)交易，其中超過(guò)10億美元交易額的接近一半。默沙東、諾華、羅氏等MNC加速布局。

       ● 為縮小與跨國(guó)藥企的差距，“創(chuàng)新藥一哥”百濟(jì)神州很早便布局DLL3領(lǐng)域，2019年百濟(jì)神州與安進(jìn)公司達(dá)成合作，通過(guò)license-in的方式引進(jìn)了安進(jìn)公司Tarlatamab。目前該藥物在中國(guó)已經(jīng)展開(kāi)臨床三期研究。

       ● 2016年，艾伯維以58億美元的價(jià)格收購(gòu)Stemcentrx管線中當(dāng)時(shí)還處于二期臨床的DLL3 ADC產(chǎn)品Rova-T，創(chuàng)下DLL3領(lǐng)域最大BD交易。該產(chǎn)品是最早進(jìn)入臨床的DLL3靶向藥物，艾伯維公布的早期臨床研究數(shù)據(jù)顯示Rova-T總應(yīng)答率只有18%，中位生存時(shí)間僅為5.8個(gè)月，比SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案僅多了1個(gè)月。在之后的臨床研究中，Rova-T依然未能達(dá)到預(yù)期的治療效果。于是艾伯維宣布停止所有Rova-T的開(kāi)發(fā)。

       ● 諾華加速布局DLL3領(lǐng)域，分別以11.1億美元與17.5億美元總交易額引進(jìn)傳奇生物的DLL3 CAR-T與Mariana Oncology的DLL3靶向肽核藥，持續(xù)布局DLL3領(lǐng)域相關(guān)產(chǎn)品。

       ● 默沙東在2024年1月以6.8億美元的總股本價(jià)值收購(gòu)Harpoon Therapeutics，本次收購(gòu)的主要目的是將一款DLL3/CD3/Albumin三抗HPN328收入囊中。HPN328對(duì)患有前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者的1/2期研究數(shù)據(jù)顯示，在劑量?jī)?yōu)化組的療效可評(píng)估患者中，SCLC中確認(rèn)的ORR為50%(12/24)，其中1例完全緩解(CR)。

表1 DLL3領(lǐng)域重磅BD交易（單位：億美元）

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、公開(kāi)數(shù)據(jù)整理注：數(shù)據(jù)截至2025年1月2日

       04 結(jié)語(yǔ)

       DLL3是腫瘤治療領(lǐng)域備受矚目的靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)在小細(xì)胞肺癌等腫瘤細(xì)胞表面高度集中，為靶向治療提供可能。雖然艾伯維首個(gè)DLL3 ADC藥物Rova-T研發(fā)失敗，但是峰回路轉(zhuǎn)2024年安進(jìn)的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab獲批上市，再鼎醫(yī)藥的DLL3 ADC也初顯鋒芒，澤璟制藥的CD3/DLL3/DLL3三抗早期研發(fā)數(shù)據(jù)療效優(yōu)異，信達(dá)生物和恒瑞醫(yī)藥的相關(guān)產(chǎn)品授權(quán)出海有望實(shí)現(xiàn)快速開(kāi)發(fā)，DLL3靶向藥物研發(fā)持續(xù)升溫，有望為腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇。

       參考資料：

       1、各公司官網(wǎng)

       2、中信建投

       3、開(kāi)源證券