在藥物研發(fā)的歷史長河中，分子膠技術(shù)的發(fā)展堪稱一部跌宕起伏的傳奇。1971年，環(huán)孢素A的發(fā)現(xiàn)為器官移植開啟了新紀(jì)元，而1987年FK506的問世進(jìn)一步夯實(shí)了分子膠在免疫抑制領(lǐng)域的基礎(chǔ)。然而，這項(xiàng)技術(shù)真正的轉(zhuǎn)折點(diǎn)來自一個(gè)意外——沙利度胺。這個(gè)藥物在2010年被發(fā)現(xiàn)具有分子膠活性，它通過與Cereblon E3連接酶結(jié)合來降解特定蛋白質(zhì)的機(jī)制，為這一領(lǐng)域帶來了革命性的啟示。

       從實(shí)驗(yàn)室的偶然發(fā)現(xiàn)到產(chǎn)業(yè)化的戰(zhàn)略布局，分子膠技術(shù)走過了漫長而艱辛的道路。而今，在2025年的開年，當(dāng)全球生物醫(yī)藥界的目光再次聚焦舊金山，第43屆摩根大通醫(yī)療健康大會（JPM）的召開，標(biāo)志著這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)全新的發(fā)展階段。

       從Revolution Medicines令人矚目的RMC-6236臨床數(shù)據(jù)，到Monte Rosa與諾華達(dá)成22.5億美元的合作，分子膠技術(shù)正以前所未有的速度推動(dòng)藥物研發(fā)的新范式，或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)「重磅炸彈藥物」誕生之地。

       1 Monte Rosa Therapeutics：突破之路

       蒙特羅莎是一家專注開發(fā)分子膠降解劑的創(chuàng)新藥企，以阿爾卑斯山第二高峰命名，寓意攀登醫(yī)藥創(chuàng)新的巔峰。在第43屆摩根大通醫(yī)療健康大會上，公司最新進(jìn)展引發(fā)市場關(guān)注，股價(jià)強(qiáng)勢反彈12.23%。

圖1 蒙特羅莎制藥公司藥物管線

圖片來源：蒙特羅莎制藥公司官網(wǎng)

       目前，公司市值約3.8億美元，產(chǎn)品管線包括：

       ● 抗癌藥物MRT-2359：已確定推薦2期劑量（0.5毫克/天，21天服用7天停藥），并開展與前列腺癌、乳腺癌藥物的聯(lián)合治療評估；

       ● 自身免疫病藥物MRT-6160；

       ● 炎癥藥物MRT-8102。

       近期，兩大利好提振市場信心：

       1.入選納斯達(dá)克生物技術(shù)指數(shù)；2.與諾華達(dá)成超20億美元級合作，顯著增強(qiáng)研發(fā)實(shí)力。

       雖然目前虧損1.19億美元，但這在生物科技初創(chuàng)企業(yè)中屬正?，F(xiàn)象。分析師給出12.67美元目標(biāo)價(jià)，看好其發(fā)展前景。

       2 中國力量：分子膠降解劑的創(chuàng)新探索

       標(biāo)新生物

       標(biāo)新生物是一家專注于開發(fā)口服蛋白降解小分子藥物的生物科技公司，孵化自上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所。公司聚焦腫瘤和自身免疫疾病等領(lǐng)域，致力于滿足尚未被滿足的臨床需求。其獨(dú)特的GlueTacs®雙研發(fā)平臺融合了分子膠和雙功能降解劑技術(shù)，已成功推動(dòng)多條分子膠降解劑管線進(jìn)入臨床階段。

圖2 標(biāo)新生物產(chǎn)品管線

圖片來源：標(biāo)新生物官網(wǎng)

       標(biāo)新生物擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的E3泛素連接酶配體文庫，結(jié)合高通量多維度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和人工智能輔助的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)。通過濕實(shí)驗(yàn)篩選，積累了大量分子膠構(gòu)效關(guān)系的專有知識。其開發(fā)的分子膠管線具有高E3連接酶親和力和高靶點(diǎn)選擇性。目前，已有兩條產(chǎn)品管線獲得中美臨床批準(zhǔn)，其中GT919和GT929在對應(yīng)的復(fù)發(fā)難治血液瘤適應(yīng)癥中顯示出療效，且安全可控，正在進(jìn)一步臨床推進(jìn)中。

       在雙功能降解劑領(lǐng)域，標(biāo)新生物聚焦多種實(shí)體瘤和自身免疫疾病，重點(diǎn)關(guān)注現(xiàn)有療法無效或耐藥的細(xì)分患者群體。通過將專有的E3泛素連接酶配體與連接子和靶蛋白配體結(jié)合，開發(fā)出降解選擇性高、口服生物利用度優(yōu)異的候選化合物。這些項(xiàng)目正陸續(xù)進(jìn)入臨床前研究階段。

       標(biāo)新生物的GlueTacs®雙研發(fā)平臺還擁有大量可用于抗體偶聯(lián)降解劑的有效載荷候選分子，在多種血液瘤和實(shí)體瘤中展現(xiàn)了優(yōu)秀的體內(nèi)外活性。

       達(dá)歌生物

       在全球分子膠降解劑的創(chuàng)新競賽中，達(dá)歌生物正展現(xiàn)出獨(dú)特實(shí)力。這家中國領(lǐng)先的分子膠研發(fā)企業(yè)已構(gòu)建了超過1萬種化合物的專利分子膠庫，并建立了創(chuàng)新的雙軌篩選系統(tǒng)，結(jié)合表型和蛋白質(zhì)組學(xué)方法發(fā)掘新靶點(diǎn)，通過基因敲除細(xì)胞株和CRBN人源化小鼠進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證。

       在研發(fā)突破方面，達(dá)歌已將兩個(gè)全新靶點(diǎn)Protein A和WEE1推進(jìn)至臨床前研究，前者有望成為繼來那度胺后的又一重磅產(chǎn)品，后者則有望克服傳統(tǒng)抑制劑的選擇性和毒性難題。

圖3 達(dá)歌生物管線

圖片來源：達(dá)歌生物官網(wǎng)

       分迪藥業(yè)

       分迪藥業(yè)是一家位于中國成都的制藥公司，專注于開發(fā)創(chuàng)新的靶向蛋白降解劑，特別是分子膠藥物。

圖4 分迪藥業(yè)研發(fā)管線

圖片來源：分迪藥業(yè)官網(wǎng)

       分迪藥業(yè)的代表性產(chǎn)品FD-001是一種口服分子膠藥物，旨在治療急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤。該藥物是通過分迪藥業(yè)的“ProDeDrug”分子膠合理設(shè)計(jì)平臺開發(fā)的。臨床前研究顯示，F(xiàn)D-001在小鼠異種移植模型中具有顯著的抗腫瘤活性。2023年6月，F(xiàn)D-001獲得中國國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，標(biāo)志著分迪藥業(yè)在分子膠藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展。

       3 分子膠領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新與臨床進(jìn)展

       在分子膠技術(shù)的發(fā)展歷程中，近幾年可謂是技術(shù)創(chuàng)新與臨床突破并駕齊驅(qū)的關(guān)鍵時(shí)期。從設(shè)計(jì)策略的革新到臨床數(shù)據(jù)的突破，這一領(lǐng)域正在經(jīng)歷前所未有的發(fā)展機(jī)遇。從分子機(jī)制來看，大環(huán)內(nèi)酯類和酮類抗生素確實(shí)可以被視為一種早期的“分子膠”范例。

圖5 三個(gè)大環(huán)類天然化合物的三元復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)

圖片來源：參考資料7

       在設(shè)計(jì)策略方面，研發(fā)人員開創(chuàng)了多元化的技術(shù)路徑。以大環(huán)內(nèi)酯類藥物骨架為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計(jì)策略，不僅提高了分子膠的選擇性，也顯著改善了其藥代動(dòng)力學(xué)特性。

       “化學(xué)手柄”策略的提出，更是為多靶點(diǎn)開發(fā)開辟了新途徑，這種模塊化的設(shè)計(jì)理念大大加快了先導(dǎo)化合物的優(yōu)化速度。最近化學(xué)頂刊JACS就刊發(fā)了最新成果：“自組裝納米分子膠，可在癌癥治療中實(shí)現(xiàn)GSH/H®O®觸發(fā)的靶向蛋白質(zhì)降解”。就像是在分子世界中設(shè)計(jì)了一個(gè)精密的“釣魚竿”：化學(xué)手柄就是釣鉤，而目標(biāo)蛋白就是我們要捕獲的“魚”。

       這種設(shè)計(jì)的精妙之處在于其模塊化的思路。首先，科學(xué)家們會選擇一個(gè)能夠精確識別目標(biāo)蛋白的小分子配體，這就像是選擇了合適的“魚餌”。然后，他們在這個(gè)配體上巧妙地引入化學(xué)手柄（比如富馬酸酯基），這個(gè)手柄能夠與細(xì)胞中的E3泛素連接酶形成穩(wěn)定的共價(jià)鍵。這就像是在魚餌上安裝了一個(gè)特殊的機(jī)關(guān)，可以將捕獲的“魚”（目標(biāo)蛋白）送到細(xì)胞的“加工廠”（蛋白酶體）進(jìn)行處理。

       在實(shí)踐中，這種策略已經(jīng)取得了令人振奮的成果。研究人員成功地將這種“化學(xué)釣竿”應(yīng)用于多種癌癥治療靶點(diǎn)，比如FGFR、TBK1和Bcr-Abl等。與此同時(shí)，從虛擬篩選到高通量篩選，再到DNA編碼庫技術(shù)，多樣化的E3 ligase篩選方法為分子膠的靶向性提供了有力支撐。

       技術(shù)平臺的創(chuàng)新同樣令人矚目。分子內(nèi)雙價(jià)膠的出現(xiàn)堪稱一個(gè)里程碑式的突破，其皮摩爾級別的降解效率刷新了人們對分子膠潛力的認(rèn)知。雙功能分子膠的開發(fā)則開啟了多靶點(diǎn)協(xié)同治療的新范式，特別是在復(fù)雜疾病的治療中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。人工智能的引入更是為分子膠的設(shè)計(jì)注入了新活力，AI輔助藥物設(shè)計(jì)平臺不僅加速了先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，也提高了優(yōu)化的效率。

圖6 IBG1同時(shí)結(jié)合BRD4的兩個(gè)溴域，并將BRD4黏附到DCAF16上

圖片來源：Naure

       在臨床進(jìn)展方面，Pin Therapeutics的CK1α降解劑項(xiàng)目展現(xiàn)出令人振奮的前景。通過TR-FRET技術(shù)，研究人員不僅驗(yàn)證了三元復(fù)合物的形成，更在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了超過90%的CK1α降解率。特別值得一提的是，其8,333的治療指數(shù)遠(yuǎn)超傳統(tǒng)的MDM2抑制劑，為安全性問題的解決提供了新思路。

       其他臨床項(xiàng)目同樣捷報(bào)頻傳。BMS的BMS-986470項(xiàng)目啟動(dòng)了涵蓋184例患者的大規(guī)模I期試驗(yàn)，這是分子膠領(lǐng)域迄今為止最大規(guī)模的臨床研究之一。諾華的WIZ分子膠在鐮狀細(xì)胞病治療中的初步數(shù)據(jù)也展現(xiàn)出突破性的治療潛力，為這一困擾醫(yī)學(xué)界多年的疾病帶來了新的希望。

       這些技術(shù)創(chuàng)新與臨床進(jìn)展的密集涌現(xiàn)，標(biāo)志著分子膠技術(shù)正在從概念驗(yàn)證階段邁向?qū)嶋H應(yīng)用。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和技術(shù)平臺的持續(xù)優(yōu)化，這一領(lǐng)域有望在未來幾年內(nèi)誕生突破性的新藥。

       4 結(jié)語

       從2025年初的摩根大通醫(yī)療健康大會到全年的研發(fā)進(jìn)展，分子膠降解劑領(lǐng)域展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭，該領(lǐng)域在2024—2025年間實(shí)現(xiàn)了從概念驗(yàn)證到臨床應(yīng)用的重要跨越。IBG技術(shù)的突破性進(jìn)展為該領(lǐng)域注入了新的活力，也為未來藥物開發(fā)提供了新的方向。隨著技術(shù)的不斷成熟和商業(yè)化進(jìn)程的推進(jìn)，分子膠有望在更廣泛的疾病治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

       參考文獻(xiàn)

       [1]Monte Rosa Therapeutics.Monte Rosa Therapeutics Provides Development Progress Update.https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-provides-development-progress-update,2024.

       [2]標(biāo)新生物.上?？萍即髮W(xué)孵化企業(yè)標(biāo)新生物完成超億元Pre-A輪融資.https://36kr.com/p/1480173950694149,2024.

       [3]Nature.Targeted protein degradation via intramolecular bivalent glues[J].Nature,2024,doi:10.1038/s41586-024-07089-6.

       [4]Chemical Abstracts Service.Molecular glues and induced proximity:solving the undruggable.https://www.cas.org/resources/cas-insights/molecular-glues-protein-degraders,2024.

       [5]Molecular glue-mediated targeted protein degradation:A novel strategy in small-molecule drug development https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11409024/

       [6]第43屆摩根大通醫(yī)療健康大會會議資料https://www.jpmorgan.com/about-us/events-conferences/health-care-conference

       [7]藥物中的分子膠https://html.rhhz.net/YXXB/html/20211010.htm

       [8]Degron Therapeutics與武田制藥達(dá)成12億美元分子膠降解劑研發(fā)合作https://www.degrontx.com.cn/DegronNews-34.html

       [9]Cyrustx公司官網(wǎng)：http://www.cyrustx.com/kr/about/cyabout.php

       [10]SK Life Science Labs降解劑管線https://sklslabs.com/science/#pipeline[11]好事成雙Orum接連與BMS，Vertex合作開發(fā)降解劑https://www.orumrx.com/pipeline-page