一、又一家大藥企坐不住了

　　減肥藥有多強(qiáng)？

　　數(shù)據(jù)不會(huì)撒謊。市值方面，禮來(lái)、諾和諾德登頂，徹底改寫(xiě)制藥TOP10市值榜單。過(guò)去三年，禮來(lái)、諾和諾德創(chuàng)造的價(jià)值，比所有新成立的biotech過(guò)去20多年來(lái)創(chuàng)造的價(jià)值，還要高。

　　銷(xiāo)售額方面，2024年，禮來(lái)的替爾泊肽年銷(xiāo)售額已經(jīng)突破百億美元，達(dá)到165億美元，而諾和諾德的司美格魯肽，更是以293億美元的總銷(xiāo)售額無(wú)限逼近“藥王”寶座。

　　Bruce Booth預(yù)計(jì)2034年GLP-1市場(chǎng)銷(xiāo)售額可能達(dá)到1200億美元。這還只是減肥，GLP-1還有能治一切的潛力。

　　面對(duì)如此巨大的市場(chǎng)，大藥廠早已經(jīng)傾巢而出。這一次，盡管在自免、腫瘤、CNS三大領(lǐng)域有深度布局的艾伯維，也坐不住了。

　　3月3日，其以3.5億美元預(yù)付款+20.5億美元里程碑，與丹麥生物技術(shù)公司Gubra達(dá)成合作，拿下后者長(zhǎng)效胰淀素類似物GUB014295全球權(quán)益，目標(biāo)直指胰淀素。

　　艾伯維雖遲但到，并且，其試圖從同行的試錯(cuò)中得出結(jié)論：在GLP-1單/雙靶點(diǎn)賽道追趕雙雄已無(wú)勝算，必須開(kāi)辟新戰(zhàn)場(chǎng)。

　　Gubra的選擇同樣耐人尋味。這家同樣來(lái)自丹麥專注代謝疾病的biotech，曾與“幾乎所有大玩家”接觸，最終選擇了尚無(wú)肥胖管線的艾伯維。

　　按照Gubra公司CEO Henrik Blou的說(shuō)法，如果Gubra與一家已經(jīng)在肥胖領(lǐng)域的公司一起向前發(fā)展，可能會(huì)存在“這樣的資產(chǎn)成為某處管道中第四或第五號(hào)資產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)”。

　　也就是說(shuō)，面對(duì)減肥藥臨床競(jìng)爭(zhēng)門(mén)檻的不斷提高，Gubra必須找到一家大藥企合作，來(lái)加速臨床開(kāi)發(fā)，將新藥價(jià)值最大化。但是，其不想自家的資產(chǎn)不受重視。

　　這種情況下，Gubra可選的大藥企并不多。除了不跟風(fēng)的諾華，TOP級(jí)MNC中，幾乎只剩艾伯維了。

　　“對(duì)于艾伯維來(lái)說(shuō)，進(jìn)入一個(gè)新領(lǐng)域是一個(gè)非常嚴(yán)肅的一步，GUB014295將是他們的關(guān)鍵資產(chǎn)。”Henrik Blou表示，“關(guān)鍵是以盡可能快的速度將其推向市場(chǎng)。”

　　于是，我們看到，在這場(chǎng)代謝與減重革命中，艾伯維與Gubra走到了一起。

　　二、減重新靶點(diǎn)也卷起來(lái)了

　　GLP-1帶動(dòng)的不只是減肥藥的熱情，甚至讓機(jī)制還未被證明的新靶點(diǎn)，也卷起來(lái)了。

　　GLP-1類藥物雖然在減輕肥胖癥患者體重方面效果顯著，但是研究顯示，丟失的體重中一部分源于肌肉組織的減少，這可能導(dǎo)致肌肉力量下降，以及活動(dòng)能力和整體身體健康的下降。

　　因此，維持肌肉質(zhì)量是持續(xù)長(zhǎng)久減肥需要面對(duì)的重要挑戰(zhàn)，自然成為了下一代減肥療法的重要研究方向之一。

　　艾伯維斥巨資押注的GUB014295，是一種特異性激活胰淀素和降鈣素受體的激動(dòng)劑。胰淀素被視為當(dāng)下“最熱門(mén)的肥胖新機(jī)制”，因?yàn)槠溆锌赡芴岣邷p肥質(zhì)量，更多地減少脂肪而不是肌肉。

　　事實(shí)上，胰淀素與降鈣素雙重受體激動(dòng)劑的減肥療效已被證明，多款藥物在動(dòng)物模型或人體臨床中顯示出有效的體重減輕作用，包括cagrilintide、davalintide、KBP-088等。

　　從機(jī)制來(lái)看，胰淀素的原理與GLP-1信號(hào)通路類似，即與饑餓、飽腹感相關(guān)的食欲抑制劑。其通過(guò)結(jié)合位于腦干的受體（AMYR）激活大腦中的各種自我平衡中樞和獎(jiǎng)賞中樞，從而抑制食欲，減少食物攝入量，從而達(dá)到減重的目的。

　　降鈣素則與胰淀素之間存在顯著的同源性，并且它們都結(jié)合相同的受體，盡管選擇性不同。有研究認(rèn)為，降鈣素和胰淀素是天然存在的肽激素，受體雙重激活可以提高胰島素敏感性、提供額外的胰島素增敏潛力，可能通過(guò)靶向線粒體來(lái)影響能量消耗，進(jìn)而抑制食物攝入、減少脂肪沉積、改善血糖水平并減輕體重。

　　艾伯維看中的GUB014295，目前正處于I期臨床試驗(yàn)階段。從已公布的I期單劑量遞增試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，其表現(xiàn)令人期待。

　　療效方面，單劑量的GUB014295能實(shí)現(xiàn)劑量依賴性的體重降低，在6周的試驗(yàn)期間，高劑量組（3.5 - 6.0mg）的受試者平均體重下降約 3%，而安慰劑組的體重卻有所增加，約為1%。

　　安全性方面，GUB014295耐受性良好，不良事件大多與胃腸道相關(guān)，且癥狀輕微、具有短暫性，如惡心、嘔吐等，這些癥狀在高劑量組更常見(jiàn)，但在研究過(guò)程中均能自行緩解。同時(shí)，GUB014295的半衰期長(zhǎng)達(dá)11天，這使得每周給藥一次成為可能。

　　這或許是艾伯維愿意為一款一期管線，支付3.5億美元預(yù)付款的原因。

　　當(dāng)然，這仍是早期數(shù)據(jù)，后期表現(xiàn)如何尚不可知。禮來(lái)等巨頭也早已有所布局，正在探索胰淀素激動(dòng)劑與GLP-1聯(lián)用的效果；肽類藥物復(fù)雜的生產(chǎn)工藝也是艾伯維需要跨越的門(mén)檻。

　　艾伯維與Gubra的BIC愿望，能否成真，還有待時(shí)間的檢驗(yàn)。

　　三、快進(jìn)了20年

　　黃仁勛說(shuō)過(guò)，即使你沒(méi)能在蘋(píng)果落地前接住它，但只要你能在它落地后第一個(gè)撿起來(lái)，就已足夠，你應(yīng)該讓自己處于能夠抓住機(jī)會(huì)的位置。

　　輝瑞在JPM大會(huì)上說(shuō)要all in減肥藥，艾伯維也終于入局，還有安進(jìn)、羅氏、阿斯利康……它們都想成為第一個(gè)撿蘋(píng)果的人。

　　沒(méi)辦法，這是一場(chǎng)被加速的代謝與減肥藥革命，沒(méi)有人能夠忽視與抵抗。

　　2014年，4款減肥藥物的減重效果微不足道，且副作用令人非常不安。因此，整個(gè)賽道的商業(yè)價(jià)值幾乎為0。

　　到了2024年，美國(guó)人肥胖的情況并沒(méi)有太大變化，甚至擺脫了肥胖高峰，但是減肥藥的商業(yè)價(jià)值完全不同。禮來(lái)和諾和諾德的減肥藥物，徹底引爆了這一市場(chǎng)。

　　最重要的是，GLP-1的問(wèn)世，讓減肥藥快進(jìn)了近20年。

　　在GLP-1大獲成功之前，減肥藥也受到市場(chǎng)期待，但并沒(méi)有如此火熱。這也導(dǎo)致，減肥藥的研發(fā)必然緩慢，至少不會(huì)像現(xiàn)在這么快。畢竟，決定一個(gè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心要素，是重視程度，也就是技術(shù)+資金投入。

　　而如今，顯然是另外一個(gè)景象：隨著GLP-1藥物取得巨大成功，新一代減肥藥物的研發(fā)正呈現(xiàn)井噴之勢(shì)。眼下，大量的治療方法和作用機(jī)制正在接受試驗(yàn)，這一幕與多年前免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展何其相似。

　　除了現(xiàn)有GLP-1單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)，小分子口服制劑，GLP-1聯(lián)用探索，一些“老”靶點(diǎn)也重新受到關(guān)注，比如大麻素受體CB1；2024年研究人員還發(fā)現(xiàn)了一些肥胖新靶點(diǎn)，包括PICK1、NMDA receptor、LGR4、PXR、PTER、 RUVBL2、NK2R、ABHD6等等，甚至GLP-1基因療法也開(kāi)始登場(chǎng)。

　　這也意味著，減肥藥市場(chǎng)雖競(jìng)爭(zhēng)激烈，但仍有很大潛力。尤其是，當(dāng)前監(jiān)管正在考慮重新定義肥胖，將其視為慢性病并考慮優(yōu)先維持治療。

　　上個(gè)月，F(xiàn)DA發(fā)布了一份新的指南草案，肥胖被定義為一種“慢性疾病”。這反映了監(jiān)管對(duì)這種疾病的理解發(fā)生了變化，F(xiàn)DA開(kāi)始認(rèn)識(shí)到肥胖是一場(chǎng)真正的健康危機(jī)。

　　并且，新指南強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期管理的重要性，強(qiáng)調(diào)使用減肥藥物作為維持治療。這或許是因?yàn)楫?dāng)前很多患者無(wú)法長(zhǎng)期服用GLP-1藥物。Prime Therapeutics和Magellan Rx Management最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，85% 開(kāi)始服用GLP-1治療肥胖癥的人在兩年后不再服用該藥物。

　　與之前的文件相比，新指南也不太強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)，而更加重視藥物治療。對(duì)于減肥藥公司來(lái)說(shuō)，另一個(gè)潛在積極因素是，新指南不包括要求進(jìn)行心血管結(jié)果試驗(yàn)才能獲得慢性體重管理的批準(zhǔn)。

　　這意味著，減重代謝領(lǐng)域正進(jìn)入一個(gè)前所未有的階段，即精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法首次成為可能，就像腫瘤學(xué)和心血管疾病一樣。

　　隨著研究數(shù)據(jù)的不斷積累和更多藥物進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)，我們正在見(jiàn)證肥胖治療領(lǐng)域的革新——將藥物、生活方式干預(yù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)融為一體，共同應(yīng)對(duì)這一健康危機(jī)。

　　當(dāng)然，歷史總有著驚人的相似之處。免疫腫瘤學(xué)已經(jīng)發(fā)展到了一個(gè)成熟階段，經(jīng)過(guò)十多年的快速發(fā)展，我們見(jiàn)證了一些成功案例，但更多的可能是失敗者。

　　減肥藥領(lǐng)域也不會(huì)例外。