一、小細(xì)胞癌的新期待
在DLL3靶點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域，引領(lǐng)發(fā)展的是海外科學(xué)家。
該靶點(diǎn)已經(jīng)有超20年的研究開發(fā)歷史，2006年Ayyanan等人發(fā)現(xiàn)增加的Wnt信號(hào)通過Notch依賴機(jī)制觸發(fā)人類乳腺上皮細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化，揭示了DLL3在腫瘤發(fā)生中的作用。
DLL3作為一種附著在細(xì)胞表面的單次跨膜蛋白，屬于Notch配體家族中的一員，驅(qū)動(dòng)小細(xì)胞肺癌（SCLC）疾病進(jìn)展和腫瘤細(xì)胞存活。
Notch信號(hào)通路積極參與了SCLC的NE分化、NE可塑性、細(xì)胞增殖、腫瘤亞型轉(zhuǎn)移等特征，如EMT和化療耐藥；配體DLL3通過和Notch受體結(jié)合，抑制Notch信號(hào)通路，與SCLC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力的增強(qiáng)密切相關(guān)。
由于DLL3在80%的SCLC患者中高表達(dá)，而在正常組織中少量表達(dá)甚至不表達(dá)，這為靶向治療提供了較好的解決方案?？紤]到SCLC極大的臨床未滿足需求，入局者不在少數(shù)，并且不少藥企對(duì)其寄予厚望。
2016年，艾伯維以58億美元收購Stemcentrx管線中的DLL3 ADC產(chǎn)品Rova-T，推動(dòng)DLL3靶點(diǎn)關(guān)注度的持續(xù)提升。遺憾的是，由于分子缺陷，讓Rova-T在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳，2019年艾伯維停止研發(fā)Rova-T。
艾伯維的折戟，一度讓DLL3的熱度降了下來。但是后來者，并沒有放棄這場(chǎng)DLL3的研發(fā)突圍。直到2024年，安進(jìn)的CD3/DLL3雙抗tarlatamab獲FDA加速批準(zhǔn)上市，DLL3靶點(diǎn)的大時(shí)代，也正式開啟。
二、仍有超越空間
Tarlatamab成為了顛覆者。
在美國(guó)，tarlatamab獲批用于治療2L+ES-SCLC，打破了該領(lǐng)域只有PD-L1新機(jī)制藥物的窘境，為患者帶來了新選擇。
從注冊(cè)臨床結(jié)果來看，基于其突出的療效數(shù)據(jù)，經(jīng)治SCLC患者對(duì)于tarlatamab有持續(xù)的響應(yīng)和顯著的生存獲益。
第一年的銷售額，也凸顯了tarlatamab的前景。在一個(gè)適應(yīng)癥獲批的情況下，上市首年（2個(gè)季度）銷售額已經(jīng)達(dá)到1.15億美元。
目前，tarlatamab在小細(xì)胞癌領(lǐng)域的期待，不只是作為末線療法，其同時(shí)開展了二線、一線療法的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)。如果最終tarlatamab拿出驚艷的結(jié)果，無疑可以覆蓋更多前線的SCLC患者，對(duì)應(yīng)更廣闊的市場(chǎng)前景。
不過，即使作為DLL3靶點(diǎn)的FIC藥物，tarlatamab也并非不可逾越。相反，其在療效、安全性還是給藥便利性方面，仍有很大的改善空間。
一方面，療效并不是終點(diǎn)。Tarlatamab在名為DeLLphi-301的二期臨床試驗(yàn)中的客觀緩解率（ORR）為40%，這意味著，相當(dāng)一部分患者群體并不能有效響應(yīng)。
另一方面，安全性問題是tarlatamab難以回避的話題。由于其機(jī)制的特殊性，tarlatamab存在包括嚴(yán)重或致命的細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經(jīng)毒性在內(nèi)的副作用。3級(jí)及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達(dá)近60%；49%的患者發(fā)生了CRS，其中26%為嚴(yán)重情況，7%發(fā)生了免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性（ICANs）。這些副作用不僅會(huì)限制其在二線治療適應(yīng)癥的使用，更會(huì)限制其在一線治療SCLC的探索。
與此同時(shí)，tarlatamab的給藥存在很大的不便。由于CRS問題的存在，tarlatamab采用推薦遞增劑量方案，不僅要求特定的輸注時(shí)間和輸注速率，還要求使用可編程的、可鎖定的、非彈性的輸注泵，并且配有警報(bào)器。
除此之外，患者需要在第一次給藥后，留在醫(yī)療中心至少一小時(shí)以進(jìn)行監(jiān)測(cè)，確保毒副作用不會(huì)危及患者生命。由于給藥過程繁瑣，即使對(duì)于大型癌癥中心來說，患者也需要住院，美國(guó)的社區(qū)醫(yī)生使用tarlatamab存在一定困難。
以上種種因素，決定著超越tarlatamab，將會(huì)是DLL3領(lǐng)域永不過時(shí)的話題。
三、靜待中國(guó)藥企攪局
顛覆與被顛覆，時(shí)刻都有可能在創(chuàng)新藥領(lǐng)域上演。
放眼全球，希望顛覆tarlatamab的選手不在少數(shù)，而中國(guó)藥企正在成為不容忽視的力量。從雙抗到ADC再到CAR-T，布局DLL3靶點(diǎn)的上市藥企，就超過10家。而從一系列進(jìn)展來看，中國(guó)藥企也在試圖告訴市場(chǎng)，他們確實(shí)是有競(jìng)爭(zhēng)力的選手。
2023年11月13日，諾華宣布引進(jìn)傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段，但總交易額超10億美元，僅首付款就達(dá)到1億美元，這足以體現(xiàn)諾華對(duì)這款中國(guó)分子的高期待。
而2024年以來，中國(guó)藥企更是在DLL3靶點(diǎn)領(lǐng)域動(dòng)作連連。去年10月24日，再鼎醫(yī)藥公布了DLL3 ADC藥物ZL-1310用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步推動(dòng)了該領(lǐng)域的熱度。
1a期臨床研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)顯示，ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，ORR達(dá)到了74%，并且安全性良好。由于ZL-1310納入所有患者均在接受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療后出現(xiàn)進(jìn)展，92%的患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現(xiàn)進(jìn)展，56%的患者此前至少接受過兩種治療但均失敗，即大部分都是末線患者，幾乎無藥可用。在這一背景下，ZL-1310能夠拿出更為可觀的數(shù)據(jù)，無疑值得期待。
而此后，恒瑞醫(yī)藥和信達(dá)生物的交易，更是進(jìn)一步告訴市場(chǎng)中國(guó)分子的潛力。
12月末，恒瑞醫(yī)藥牽手IDEAYA Biosciences，后者獲得DLL3 ADC創(chuàng)新藥SHR-4849中國(guó)地區(qū)以外的權(quán)益，代價(jià)是將向恒瑞醫(yī)藥支付7500萬美元的首付款，研發(fā)里程碑款累計(jì)不超過2億美元，銷售里程碑款累計(jì)不超過7.7億美元，以上潛在付款總額可達(dá)10.45億美元。
2025年初，信達(dá)生物則將DLL3 ADC藥物IBI3009的全球權(quán)益授予羅氏，獲得8000萬美元的首付款，和最高達(dá)10億美元的開發(fā)和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及未來基于全球年度銷售凈額的梯度式銷售提成。
從再鼎醫(yī)藥的臨床數(shù)據(jù)公布，再到恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物的接連出海，證明了中國(guó)藥企在DLL3 ADC領(lǐng)域的攪局能力。而同時(shí)，在CAR-T、多抗領(lǐng)域，中國(guó)分子也有可能進(jìn)一步帶來重磅交易。
實(shí)現(xiàn)從 “跟跑” 到 “并跑” 甚至 “領(lǐng)跑” 的轉(zhuǎn)變，這是中國(guó)藥企在DLL3靶點(diǎn)正在講述的故事。這證明了，中國(guó)藥企“非線性超車”的創(chuàng)新可能。
盡管這場(chǎng)競(jìng)賽的終點(diǎn)尚未到來，仍然充滿不確定與風(fēng)險(xiǎn)，但一個(gè)明確的信號(hào)已然浮現(xiàn)——在靶點(diǎn)創(chuàng)新的深水區(qū)，中國(guó)力量正在改寫行業(yè)秩序。
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