在全球，大概每10個(gè)育齡女性中就有1個(gè)飽受子宮內(nèi)膜異位癥的折磨——這是一種影響約1.9億女性的高發(fā)疾病，90%的患者經(jīng)歷著間斷性的盆腔疼痛，26%甚至面臨不孕的陰影。

       然而，當(dāng)Organon近日宣布其“明星候選藥物”O(jiān)G-6219在二期臨床試驗(yàn)中宣告失敗時(shí)，這個(gè)本應(yīng)充滿(mǎn)希望的領(lǐng)域再次被蒙上陰霾。

       OG-6219曾被寄予厚望，被Organon視為“重塑痛經(jīng)治療標(biāo)準(zhǔn)”的突破，但它的失敗不僅讓Organon的女性健康創(chuàng)新管線陷入危機(jī)，更揭示了子宮內(nèi)膜異位癥藥物研發(fā)的深層困境：

       一個(gè)影響數(shù)億人的市場(chǎng)，為何新藥寥寥無(wú)幾？痛經(jīng)藥物的春天究竟何時(shí)才能到來(lái)？

       需求巨大，供給稀缺

       痛經(jīng)，尤其嚴(yán)重的痛經(jīng)，很可能是一種病——子宮內(nèi)膜異位癥。子宮內(nèi)膜異位癥遠(yuǎn)不止痛經(jīng)那么簡(jiǎn)單，不僅可以侵襲周?chē)M織和其他器官，導(dǎo)致復(fù)雜的癥狀，還容易在治療后反復(fù)發(fā)作，直到絕經(jīng)后才能緩解，給患者帶來(lái)無(wú)盡的痛苦折磨。

       理論上，子宮內(nèi)膜異位癥擁有巨大的治療需求與商業(yè)空間，但現(xiàn)實(shí)卻是新藥稀缺，研發(fā)緩慢。

       究其原因，還是對(duì)該疾病的基礎(chǔ)研究仍處在模糊的“邊緣地帶”。研究認(rèn)為原發(fā)性痛經(jīng)與前列腺素合成過(guò)度有關(guān)，但其發(fā)病涉及激素異常、免疫炎癥、神經(jīng)敏化等多重因素的影響，真正的致病機(jī)制尚未厘清。這直接導(dǎo)致了新藥研發(fā)的步履維艱。

       患者個(gè)體差異大，激素、子宮結(jié)構(gòu)、炎癥狀態(tài)等因素復(fù)雜交錯(cuò)，進(jìn)一步增加了研究的復(fù)雜性。由于缺乏有效的動(dòng)物模型和生物標(biāo)志物，疾病的分型及治療選擇無(wú)法達(dá)到共識(shí)，這也使新機(jī)制藥物的轉(zhuǎn)化率長(zhǎng)期維持在低水平。

       更糟糕的是，許多女性將痛經(jīng)視為“正常生理現(xiàn)象”，不了解子宮內(nèi)膜異位癥的存在，錯(cuò)過(guò)了早期干預(yù)時(shí)機(jī)，進(jìn)一步增加了治療難度。

       當(dāng)然，非甾體抗炎藥（NSAIDs）如布洛芬和雙氯芬酸，仍是首選用藥，但卻“治標(biāo)不治本”，能緩解疼痛，卻無(wú)法根除病灶。而布洛芬的低價(jià)和高可及性（一瓶?jī)H需幾美元），無(wú)形中抬高了新藥的準(zhǔn)入門(mén)檻：如果新藥無(wú)法顯著超越NSAIDs的短期療效，就很難在審評(píng)或商業(yè)化中勝出。

       艾伯維的Orilissa和輝瑞的Myfembree就是活生生的例子，這兩款針對(duì)GnRHR的拮抗劑雖早已獲批，但1000美元/月的高價(jià)、骨密度降低的副作用以及肝毒性問(wèn)題，讓市場(chǎng)接受度大打折扣。

       而ObsEva開(kāi)發(fā)的口服GnRH拮抗劑linzagolix也曾試圖上市，后因?qū)徳u(píng)問(wèn)題撤回申請(qǐng)，公司最終于2024年初停止運(yùn)營(yíng)。

       更早前，拜耳也曾布局這一領(lǐng)域，其靶向孕激素/催乳素（ER/PR）藥物Visanne于2010年首次在歐洲獲批，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥引發(fā)的疼痛，盡管與GnRH激動(dòng)劑相比有更優(yōu)的耐受性，但整體銷(xiāo)售未能形成突破性增長(zhǎng)。

       隨著市場(chǎng)增長(zhǎng)遲緩，收益不佳，拜耳原計(jì)劃開(kāi)展的與GnRH拮抗劑Elagolix的聯(lián)合療法項(xiàng)目也早早中止。

       這些案例背后，是藥企的理性計(jì)算：機(jī)制不明、治療意識(shí)不足，加上NSAIDs的強(qiáng)勢(shì)市場(chǎng)地位，讓大公司如拜耳也不得不“知難而退”。子宮內(nèi)膜異位癥正陷入需求巨大、供給稀缺的悖論負(fù)循環(huán)之中。

       如今，失意者的名單要再增添一位，2021年被默沙東拆分出來(lái)的Organon。

       為了擺脫“老藥依賴(lài)”的標(biāo)簽，其通過(guò)并購(gòu)打造自己的創(chuàng)新管線。2021年，Organon收購(gòu)Forendo Pharma，代價(jià)是7500萬(wàn)美元的預(yù)付款，并承擔(dān)900萬(wàn)美元的債務(wù)，以及最高9億美元的里程碑付款。

       通過(guò)此次收購(gòu)，Organon獲得了后者的主打候選藥物O6-6219。OG-6219被Organon寄予厚望，Organon的研發(fā)主管兼首席醫(yī)療官將其譽(yù)為“我們最大的潛在機(jī)遇”的口服藥物。

       這是一種口服17β-羥類(lèi)固醇脫氫酶1型（HSD17B1）抑制劑，其作用原理是阻斷雌二醇激素的合成與轉(zhuǎn)化過(guò)程。

       由于子宮內(nèi)膜異位癥及其導(dǎo)致的痛經(jīng)、慢性盆腔痛往往由雌激素驅(qū)動(dòng)，該機(jī)制有望從源頭緩解病灶炎癥與疼痛反應(yīng)。

       與現(xiàn)有治療手段（如GnRHR拮抗劑）通過(guò)系統(tǒng)性抑制激素不同，OG-6219具有組織選擇性，能在不顯著影響全身激素水平的前提下，“精準(zhǔn)”地降低子宮內(nèi)膜異位癥病灶中的雌激素活性。

       這種更溫和且可持續(xù)的藥物治療，能夠避免部分激素失活引起的副作用，比如骨質(zhì)疏松、血脂異常等。

       顯然，Organon希望靠這一新機(jī)制藥物，來(lái)解鎖巨大的子宮內(nèi)膜異位癥市場(chǎng)。I期和Ib期試驗(yàn)數(shù)據(jù)也令人鼓舞，在絕經(jīng)后和絕經(jīng)前女性中均顯示安全性和耐受性良好，全身激素水平未受影響。

       可惜的是，新藥研發(fā)向來(lái)九死一生，早期數(shù)據(jù)良好、后期翻車(chē)的案例比比皆是，OG-6219也沒(méi)能逃過(guò)這一劫。

       7月2日，Organon公告OG-6219 II期試驗(yàn)未達(dá)主要終點(diǎn)，OG-6219在減輕子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的總體盆腔疼痛方面，并未表現(xiàn)出優(yōu)于安慰劑的療效。Organon決定停止OG-6219的臨床開(kāi)發(fā)。

       這對(duì)于Organon的創(chuàng)新管線布局，無(wú)疑是一大打擊。從2024年財(cái)報(bào)看，其女性健康管線本就薄弱，僅有OG-6219、OG-7191（針對(duì)多囊卵巢綜合征）和OG-9489（非激素避孕）三個(gè)項(xiàng)目，后兩者尚處臨床前階段。

       OG-6219的失敗對(duì)Organon來(lái)說(shuō)不僅是一個(gè)研發(fā)項(xiàng)目的損失，還是管線信心和市場(chǎng)預(yù)期的坍塌。從公司此次公告來(lái)看，目前暫無(wú)其他研發(fā)管線能夠接棒OG-6219。

       盡管Organon表示會(huì)繼續(xù)子宮內(nèi)膜異位癥女性患者探索新的治療方案，但是，鑒于該領(lǐng)域研發(fā)難度高、臨床轉(zhuǎn)化周期長(zhǎng)，短期內(nèi)重塑有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品線難度較大。Organon在子宮內(nèi)膜異位癥這一適應(yīng)癥上的探索也可能面臨被動(dòng)調(diào)整。

       這無(wú)疑讓本就創(chuàng)新乏乏的子宮內(nèi)膜異位癥的前景，再度被陰霾籠罩。

       當(dāng)然，OG-6219的失敗固然令人扼腕，但子宮內(nèi)膜異位癥的藥物創(chuàng)新并未終結(jié)。隨著女性健康在全球范圍內(nèi)受到越來(lái)越多關(guān)注，一些企業(yè)仍在堅(jiān)持投入。

       目前，在研項(xiàng)目仍然以PR、GnRH通路為主，但也出現(xiàn)了少量嘗試突破傳統(tǒng)的探索方向。

       例如，以色列的Gynica聚焦內(nèi)源性大麻素通路，開(kāi)發(fā)靶向CB1/CB2受體的療法；英國(guó)的Ananda Pharma探索CBD類(lèi)化合物控制神經(jīng)性疼痛；美國(guó)的FimmCyte則從炎癥反應(yīng)切入，試圖繞過(guò)激素路徑。

       國(guó)內(nèi)方面，雖然尚未有新靶點(diǎn)突破，但相關(guān)研究仍在不斷推進(jìn)。目前已有動(dòng)物模型中嘗試通過(guò)阻斷CGRP或TAM/CSF1R/NTRK治療子宮內(nèi)膜異位癥，此外，已有中藥如散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊獲批用于臨床治療。

       只不過(guò)，整體上這些探索仍停留在臨床前或概念驗(yàn)證階段，短時(shí)間還難以改寫(xiě)現(xiàn)有的治療格局。市場(chǎng)格局的改寫(xiě)，或許還要等待一場(chǎng)真正的技術(shù)革命——或許是基因編輯、AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)，或是多組學(xué)技術(shù)對(duì)疾病機(jī)制的徹底解密。

       更關(guān)鍵的是產(chǎn)業(yè)決心的考驗(yàn)，藥企需平衡短期回報(bào)與長(zhǎng)期投入，而投資者往往對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域望而卻步。Organon的失敗提醒我們，痛經(jīng)藥物的春天不會(huì)自動(dòng)降臨，這需要科學(xué)家的執(zhí)著、企業(yè)的勇氣，以及社會(huì)對(duì)女性健康的重新認(rèn)知：

       痛經(jīng)不是“忍忍就過(guò)去”的小事，而是數(shù)億女性亟待解決的醫(yī)療需求。或許，當(dāng)更多資源涌入、更多跨界合作誕生時(shí)，我們終將迎來(lái)破冰之日。但在此之前，春天還要再等等。

       有時(shí)候，等待本身，就是一場(chǎng)耐心的革命。