近年來(lái)，老藥新用的研究策略已成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。許多臨床上正用于疾病治療的藥物，以及曾經(jīng)或正處于臨床前或臨床試驗(yàn)中的候選藥物，被重新開(kāi)發(fā)，應(yīng)用于新的適應(yīng)癥的治療。根據(jù)老藥新用發(fā)現(xiàn)的技術(shù)特點(diǎn)，可以分為兩種類型：一是以臨床治療特定疾病為目標(biāo)，結(jié)合多種方法，從臨床應(yīng)用的藥物中發(fā)現(xiàn)針對(duì)特定疾病具有治療作用的藥物，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新用途；二是應(yīng)用現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)的先進(jìn)技術(shù)方法，包括高通量、高內(nèi)涵藥物篩選技術(shù)、藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選技術(shù)、靶點(diǎn)對(duì)接篩選技術(shù)等，從已經(jīng)上市的藥物中發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制，定位新的用途，研發(fā)新的藥物。

       基于老藥新用的需求，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)主要有兩個(gè)方面，一是臨床癥狀，二是病理機(jī)制。藥物治療通常分為對(duì)癥治療和對(duì)因治療。其中對(duì)癥治療主要通過(guò)臨床癥狀來(lái)評(píng)價(jià)藥物的作用。它雖然不是疾病的根源，卻是疾病重要的表現(xiàn)形式。因此，不能解決臨床癥狀就無(wú)法證明治療效果。而臨床上發(fā)現(xiàn)新的藥物作用往往也都是通過(guò)有效地改善了癥狀發(fā)現(xiàn)的。這也證明了深入認(rèn)識(shí)疾病的癥狀表現(xiàn)及其對(duì)疾病預(yù)后的影響具有重要意義。對(duì)因治療的理論基礎(chǔ)則是明確了疾病的病理機(jī)制。只有深入認(rèn)識(shí)疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，才能找到合適的藥物并從根本上治療。因此，病因更是成功治療疾病所需要把握的關(guān)鍵因素。從不同角度入手是對(duì)因治療和對(duì)癥治療的區(qū)別，不過(guò)這兩者并沒(méi)有正確與否或輕重之分。因?yàn)椴∫蚧虬Y狀是辨證關(guān)系，只有深入認(rèn)識(shí)疾病病因，才能夠更加高效地找到合適的藥物。如在抗擊 COVID-19 的過(guò)程中，抗病毒藥物應(yīng)用尤其突出。從病因分析，感染是由病毒引起，因此抗病毒藥物治療理論上是可行的。但是，由于早期對(duì) COVID-19 的病理過(guò)程認(rèn)識(shí)不足，現(xiàn)有臨床抗病毒藥物并沒(méi)有獲得理想的效果。因此，老藥新用的研究需要堅(jiān)實(shí)的科學(xué)支撐。其中急需包括對(duì)藥物和疾病全面而深入的認(rèn)識(shí)，才能夠保證老藥新用的準(zhǔn)確和成功。

       老藥新用研究策略

       ①基于已知作用機(jī)制的老藥新用

       已上市的藥物一般已明確其基本作用機(jī)制。例如，作用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，圍繞其對(duì)原有適應(yīng)證的作用機(jī)制，在臨床上可能有多種適應(yīng)證的選擇，基于已知機(jī)制探索新適應(yīng)證，也成為老藥新用的重要模式。依達(dá)拉奉是一種抗腦缺血藥物，最早由日本田邊三菱制藥公司研制，并于2001 年在日本批準(zhǔn)上市，最初主要用于治療急性腦缺血。依達(dá)拉奉的主要作用機(jī)制是清除自由基，發(fā)揮抗氧化作用，表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，達(dá)到治療腦卒中的效果。在依達(dá)拉奉神經(jīng)保護(hù)作用的基礎(chǔ)上，人們認(rèn)識(shí)到有一種嚴(yán)重危害患者生命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病—肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），其病理過(guò)程與神經(jīng)氧化損傷密切相關(guān)。經(jīng)過(guò)十余年的研究，2015年，依達(dá)拉奉首先在日本獲得批準(zhǔn)用于治療 ALS，2017年也獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，我國(guó)也于2019 年批準(zhǔn)該藥用于治療ALS。依達(dá)拉奉成為基于機(jī)制實(shí)現(xiàn)老藥新用的成功實(shí)例之一。

       阿茲夫定屬于核苷類似物，其并非是針對(duì)SARS-CoV-2 所研發(fā)的抗病毒藥物，而是有著漫長(zhǎng)的歷史。其最早是用于治療丙型肝炎和艾滋病，是我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物。COVID-19疫情暴發(fā)后，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn) SARS-CoV-2 和艾滋病毒同屬于核糖核酸（RNA）病毒，阿茲夫定能抑制SARS-CoV-2的復(fù)制。故在2022年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)阿茲夫定片（規(guī)格1mg/片）上市，用于治療中型COVID-19 的成年患者。

       ②基于新作用機(jī)制的老藥新用

       對(duì)上市藥物進(jìn)行重新篩選并發(fā)現(xiàn)新機(jī)制，是老藥新用的另一重要途徑。沙利度胺于20世紀(jì) 50年代合成并被證明具有鎮(zhèn)靜作用，曾用于緩解妊娠反應(yīng)，但其不良反應(yīng)導(dǎo)致近萬(wàn)名畸形兒出生。盡管沙利度胺于1961年撤市，但在隨后的50年中，不同團(tuán)隊(duì)對(duì)其藥理學(xué)作用持續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)了多種新機(jī)制。1965 年，研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑，并具有免疫調(diào)節(jié)特性，如調(diào)控腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群平衡及抗血管生成作用。1998年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)沙利度胺用于治療麻風(fēng)性紅斑結(jié)節(jié)病。1994年，研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可抑制新生血管生成，而實(shí)體瘤的生長(zhǎng)依賴血管生成。2006 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)其聯(lián)合地塞米松治療初診骨髓瘤。通過(guò)新機(jī)制研究，沙利度胺作用于新適應(yīng)證，成為藥物再定位的典型代表。

       二甲 雙胍是“老藥新用”的一個(gè)典型代表。二甲 雙胍屬胍類衍生物，主要適應(yīng)證為 2型糖尿病。近來(lái)，隨著人們對(duì)二甲 雙胍作用機(jī)制及生物活性的深入研究，發(fā)現(xiàn)其具有潛在抗癌作用。二甲 雙胍對(duì)乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等惡性腫瘤均有抑制作用，其主要機(jī)制包括：AMP 活化蛋白激酶通路調(diào)控、改善鉑類耐藥性、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能及增強(qiáng)治療敏感性等。

       伊曲康唑是一種廣譜抗真菌藥物。在篩選抗腫瘤藥物的過(guò)程中，研究者們發(fā)現(xiàn)伊曲康唑具有拮抗多種內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、阻斷Hedgehog 信號(hào)通路、抑制膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，并最終產(chǎn)生抗血管生成的效應(yīng)。研究表明，伊曲康唑能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達(dá)的沉默，以劑量依賴的方式抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成，從而抑制乳腺癌的生長(zhǎng)。

       ③基于藥物副作用的老藥新用

       藥物副作用是由藥物的本來(lái)應(yīng)用目的決定的。利用藥物副作用的產(chǎn)生機(jī)制，可將藥物應(yīng)用于新適應(yīng)證或治療目的。依據(jù)藥物的作用、副作用和病理機(jī)制，合理使用藥物，方可充分發(fā)揮作用，達(dá)到最佳治療效果。阿司匹林已有120多年臨床應(yīng)用歷史，早期作為解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物用于治療關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥及感冒發(fā)熱，是常用藥物。長(zhǎng)期應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可導(dǎo)致凝血障礙。研究證實(shí)，不同劑量阿司匹林均具有抑制血小板聚集作用。基于阿司匹林抑制凝血的特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)其抑制血栓形成、預(yù)防心肌梗死的新適應(yīng)證，并在臨床上普遍使用。

       中藥現(xiàn)代研究中的老藥新用與新藥研發(fā)

       中藥的老藥新用研究采用大量現(xiàn)代技術(shù)及藥物研發(fā)路徑，成為新藥研發(fā)的重要途徑。針對(duì)中藥的現(xiàn)代藥學(xué)研究已獲得一批能有效治療疾病且安全性高的理想藥物。長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用為中藥積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，也為藥物作用機(jī)制研究提供了資料支撐。通過(guò)應(yīng)用符合藥物評(píng)價(jià)實(shí)際的技術(shù)方法（如真實(shí)世界評(píng)價(jià)方法），以及技術(shù)方法的創(chuàng)新，可獲得更多有價(jià)值的數(shù)據(jù)，對(duì)中藥現(xiàn)代研究和創(chuàng)新發(fā)展發(fā)揮積極促進(jìn)作用。COVID-19疫情發(fā)生以來(lái)，已有大量傳統(tǒng)中藥以老藥新用的方式用于治療新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染。中藥的老藥新用通常包括兩個(gè)方面：一是針對(duì)新疾病治療使用已有藥物的探索和嘗試；二是對(duì)臨床藥物進(jìn)行新用途的認(rèn)識(shí)和開(kāi)發(fā)。例如，臨床常用的注射用丹參多酚酸對(duì)腦缺血的治療作用，是對(duì)丹參臨床用途的再定位；20世紀(jì)中期研發(fā)的麻黃素滴鼻液治療鼻炎等多種疾病引起的鼻塞，也是對(duì)麻黃臨床應(yīng)用的再定位。對(duì)中成藥的再定位研究也很多，發(fā)現(xiàn)了中藥更多的新用途，并取得了良好的臨床效果。

       老藥新用是一種研究的模式或策略，其內(nèi)涵包括復(fù)雜的科學(xué)問(wèn)題，而作為一種研究模式或策略，可以在新藥研發(fā)中更廣泛地應(yīng)用。比如在抗新冠病毒感染過(guò)程中，治療藥物研究不僅僅局限于上市藥物，一些處于研發(fā)階段的藥物也被引入到臨床研究中，成為老藥新用研究范圍的擴(kuò)展。例如，在2020 年初針對(duì)瑞德西韋抗 COVID-19 進(jìn)行的臨床研究，就是老藥新用擴(kuò)展到未上市藥物的實(shí)例。新藥研發(fā)的過(guò)程是對(duì)候選藥物進(jìn)行物質(zhì)和藥理成藥性的評(píng)價(jià)過(guò)程。根據(jù)國(guó)家藥物管理的要求，一個(gè)新藥的研發(fā)大致需要通過(guò)藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究三個(gè)階段，而每個(gè)階段都對(duì)應(yīng)著巨大的投入。而從已經(jīng)上市的藥物開(kāi)發(fā)出一個(gè)新藥，其過(guò)程與全新藥物的開(kāi)發(fā)相比，可以簡(jiǎn)化很多重要的過(guò)程，不僅可以節(jié)省大量的時(shí)間，而且可以大幅縮減研究力量和費(fèi)用。從研究一個(gè)新藥品種的目標(biāo)出發(fā)，由于已上市藥物的物質(zhì)研究和安全性研究已經(jīng)有了良好的基礎(chǔ)，而且有了臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)，可以省略很多研究過(guò)程。如物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)的生產(chǎn)工藝和標(biāo)準(zhǔn)，原料藥與穩(wěn)定性，以及藥物的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程以及安全性等藥理學(xué)內(nèi)容，都不會(huì)因?yàn)檫m應(yīng)證的不同而產(chǎn)生巨大變化，可以省略研究過(guò)程，極大縮短藥物研發(fā)的時(shí)間。

       參考資料：

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       [2]杜立達(dá),范曉諾,宋俊科,等.老藥新用研究策略與應(yīng)用(2)——基于新適應(yīng)證發(fā)現(xiàn)的研究策略與應(yīng)用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2023,42(03):299-303.

       [3]譚辰,徐張潤(rùn),薛陽(yáng),等.老藥新用在乳腺癌治療中的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2024,44(11):1454-1459.

       [4]周宇恒,李玥潼,王越,等.基于老藥新用二甲 雙胍抑制卵巢癌機(jī)制的研究進(jìn)展[J].南通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2024,44(02):172-176.

       [5]王延學(xué),馬可,夏志潔.老藥新用之阿茲夫定[J].中國(guó)合理用藥探索,2023,20(06):25-27.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。