衰老是一個復雜的生物學過程，伴隨著身體各個系統(tǒng)的功能逐漸衰退。免疫系統(tǒng)在衰老過程中起著關鍵的作用，隨著年齡的增加，免疫功能會出現(xiàn)一系列的變化，如免疫細胞活性降低、免疫監(jiān)視能力減弱等。因此，從提高免疫功能的角度進行抗衰藥物研發(fā)，也成為了當今抗衰老研究領域的一個熱點方向。      

       一、衰老與免疫功能的關聯(lián)

       1.1 免疫細胞的衰老

       (一)T細胞

       在老年時，T細胞的多樣性減少。胸腺是T細胞發(fā)育的重要場所，隨著年齡增長，胸腺逐漸萎縮，新產生的T細胞數(shù)量減少。例如，初始T細胞的比例下降，而記憶T細胞的比例相對增加，這可能導致對新抗原的響應能力變弱。此外，老化的T細胞還表現(xiàn)出功能異常，如細胞內信號傳導通路受損，對刺激的反應性降低，在抵抗病原體和清除腫瘤細胞方面的能力大打折扣。

圖片出自攝圖網(wǎng)，AI生成

       (二)B細胞

       B細胞的抗體產生能力在衰老過程中也會下降。其自身反應性可能增加，導致自身免疫性疾病的風險上升。同時，B細胞對疫苗等外來抗原的反應性降低，使得老年人更容易感染疾病。

       1.2 免疫監(jiān)視功能的衰退

       (一)免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和清除能力隨著年齡而減弱

       腫瘤細胞可以利用免疫系統(tǒng)的這種衰老相關變化來逃避免疫攻擊。例如，癌細胞可以分泌一些免疫抑制性因子，而在老年個體中，由于免疫細胞功能的低下，這些因子的抑制作用更加明顯。

       (二)慢性炎癥的調節(jié)能力變差

       衰老往往伴隨著慢性低水平炎癥狀態(tài)，稱為“炎性衰老”。免疫系統(tǒng)不能有效地清除炎癥源，持續(xù)的炎癥會進一步損害組織和器官，加速衰老進程。

       二、基于提高免疫功能的抗衰藥物研發(fā)策略

       2.1 免疫調節(jié)劑

       (一)白細胞介素類

       • 白細胞介素 - 7（IL - 7）是一種重要的免疫調節(jié)因子。在動物實驗中，給予老年小鼠IL - 7可以增加T細胞的數(shù)量和多樣性。它能夠刺激胸腺細胞的增殖，促進初始T細胞的產生，從而改善免疫功能。一些臨床試驗正在探索IL - 7在老年人中的安全性和有效性，有望成為一種抗衰藥物。

       • 白細胞介素 - 15（IL - 15）同樣具有免疫激活作用。它可以增強自然殺傷（NK）細胞和CD8+T細胞的活性，在抗病毒和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。通過提高這些免疫細胞的功能，IL - 15可能有助于延緩衰老相關的免疫衰退。

       (二)干擾素

       干擾素具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節(jié)等多種功能。研究發(fā)現(xiàn)，適當使用干擾素可以調節(jié)免疫細胞的功能狀態(tài)，增強機體的免疫防御能力。例如，在某些慢性感染性疾病中，干擾素的使用可以改善患者的免疫狀況，對于老年患者來說，這可能有助于克服衰老帶來的免疫抑制。

       2.2 天然產物

       (一)中藥成分

       人參皂苷是人參中的主要活性成分。研究表明，人參皂苷可以調節(jié)免疫系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)，包括增強巨噬細胞的吞噬能力、提高淋巴細胞的活性等。在老年動物模型中，人參皂苷能夠改善免疫功能，減輕炎癥反應，具有一定的抗衰效果。

       靈芝多糖也是研究較多的中藥免疫調節(jié)成分。它可以激活巨噬細胞、T細胞和B細胞等多種免疫細胞，調節(jié)機體的免疫平衡。長期服用含有靈芝多糖的制劑可能有助于維持老年人的免疫穩(wěn)定。

       (二)營養(yǎng)補充劑

       • 維生素D除了在鈣磷代謝中的作用外，還對免疫系統(tǒng)有調節(jié)作用。缺乏維生素D與免疫功能低下和多種慢性疾病相關。補充維生素D可以改善老年人的免疫狀態(tài)，降低感染和自身免疫性疾病的風險。

       • 益生菌是一類對腸道健康有益的微生物。腸道是人體最大的免疫器官，益生菌可以通過調節(jié)腸道菌群平衡來影響免疫功能。例如，雙歧桿菌等益生菌可以增強腸道屏障功能，促進免疫細胞的發(fā)育和活性，從而在一定程度上延緩衰老相關的免疫衰退。

       2.3 基因治療

       (一)隨著基因編輯技術的發(fā)展，如CRISPR-Cas9技術，為抗衰藥物研發(fā)提供了新的思路。針對免疫細胞中的衰老相關基因進行編輯可能是一種有效的策略。例如，通過修復T細胞中的某些衰老相關突變基因，恢復T細胞的正常功能。

       (二)可以將具有免疫調節(jié)功能的基因通過載體導入到體內特定的免疫細胞中，增強這些細胞的免疫活性。比如，將編碼免疫刺激因子的基因導入到樹突狀細胞中，提高其抗原提呈能力，從而增強整個免疫系統(tǒng)的功能。

       三、現(xiàn)有抗衰藥物研發(fā)的突破方向

       3.1 免疫調節(jié)劑的探索

       (一)天然植物提取物

       一些天然植物提取物顯示出良好的免疫調節(jié)潛力。例如，人參皂苷，它在細胞實驗和動物模型中被發(fā)現(xiàn)能夠增強免疫細胞的活性，包括巨噬細胞的吞噬能力、T細胞的增殖和活化等。在臨床觀察中，服用含有人參皂苷補充劑的老年人，在季節(jié)交替時感染的頻率有所降低，且感染后的恢復時間縮短。

       (二)細胞因子類藥物

       細胞因子類藥物也是研發(fā)的重點。例如，白細胞介素 - 2等細胞因子可以刺激免疫細胞的生長和分化。在腫瘤免疫治療領域，通過激活自身免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤的研究取得了不少成果。同時，適當調節(jié)細胞因子的水平，也有助于維持機體正常的免疫功能，從而在一定程度上延緩衰老相關的免疫衰退。

       3.2 干細胞治療的潛力

       干細胞具有自我更新和多向分化的能力。間充質干細胞可以遷移到受損組織部位，分化為各種細胞類型參與組織修復，同時還能調節(jié)免疫反應。在臨床試驗中，將間充質干細胞應用于一些慢性疾病伴有免疫功能紊亂的患者，發(fā)現(xiàn)患者的炎癥指標有所改善，免疫系統(tǒng)的平衡得到了一定程度的恢復。這對于抗衰來說意義重大，因為衰老往往伴隨著慢性炎癥狀態(tài)的持續(xù)存在。

       3.3 基因編輯技術的應用前景

       盡管目前處于研究的前沿階段，但基因編輯技術如CRISPR-Cas9為抗衰藥物研發(fā)提供了新的思路。通過修正與免疫衰老相關的基因缺陷或者調控特定基因的表達，有望從根本上改善免疫功能。例如，針對一些影響免疫細胞功能的基因突變進行修復，可能使免疫系統(tǒng)恢復年輕態(tài)。

       四、面臨的挑戰(zhàn)與展望

       4.1 安全性評估

       在研發(fā)抗衰藥物時，安全性是首要考慮的因素。許多免疫調節(jié)藥物可能會引起免疫反應過度，導致自身免疫性疾病或炎癥風暴等不良反應。例如，在使用高劑量的白細胞介素類藥物時，需要嚴格監(jiān)測患者的免疫指標，防止出現(xiàn)不可控的免疫激活。除此之外，基因治療雖然前景廣闊，但也存在潛在的風險，例如基因編輯的脫靶效應可能會導致正常基因的破壞，引發(fā)未知的健康問題。

       4.2 個體化差異

       不同個體之間的免疫衰老模式存在差異。年齡、性別、生活方式和環(huán)境因素等都會影響免疫功能。因此，在抗衰藥物研發(fā)過程中，需要充分考慮個體差異，開發(fā)個性化的治療方案。例如，對于長期吸煙的老年人，其免疫功能的衰退可能與不吸煙者有所不同，需要針對性地調整藥物劑量和種類。

       4.3 長期效果觀察

       抗衰藥物的效果需要長期的觀察。由于衰老是一個緩慢的過程，短期內的藥物干預可能無法準確評估其對免疫功能和整體衰老狀態(tài)的影響。例如，一種新的免疫調節(jié)藥物可能需要數(shù)年的臨床試驗才能確定其在延緩衰老、預防疾病方面的真正價值。

       總結

       從提高免疫功能角度進行抗衰藥物研發(fā)，為延緩衰老和提升老年生活質量提供了新的希望。通過免疫調節(jié)劑、天然產物、基因治療等多種策略，可以針對性地改善免疫細胞的活性和功能，增強機體的免疫防御能力。盡管在研發(fā)過程中面臨安全性評估、個體化差異和長期效果觀察等挑戰(zhàn)，但隨著科學技術的不斷進步，未來的抗衰藥物將更加安全、有效和個性化，并有望找到更多延緩免疫衰老的方法。

       參考資料：

       [1] Borgoni S, Kudryashova KS, Burka K, et al. Targeting immune dysfunction in aging. Ageing Res Rev. 2021 Sep;70:101410. doi: 10.1016/j.arr.2021.101410.

       [2] Zhang J, Chen Z, Yu H, et al. Anti-aging effects of a functional food via the action of gut microbiota and metabolites in aging mice. Aging (Albany NY). 2021 Apr 20;13(13):17880-17900. doi: 10.18632/aging.202873.

       [3] 劉書筠,李傳保.衰老細胞衍生的細胞外囊泡在免疫衰老及炎癥反應中作用的研究進展[J].實驗與檢驗醫(yī)學,2024,42(6):514-518.