導語：合成生物學技術為藥物生產(chǎn)帶來新機遇，為醫(yī)藥健康事業(yè)帶來新希望！
合成生物學作為一門融合生物學、基因組學、工程學和信息學的學科，正在引領著“第三次生物科學變革”。合成生物學在醫(yī)藥領域的應用主要體現(xiàn)在以下兩個方面：手性醫(yī)藥化學品的綠色制造、植物天然產(chǎn)物的微生物重組合成。其通過定向設計和理性改造生物體，為解決全球氣候變暖、實現(xiàn)碳中和目標以及推動醫(yī)藥、能源、材料等行業(yè)的產(chǎn)業(yè)升級提供了新的途徑。接下來，我們將深入探討合成生物學在醫(yī)藥領域的應用進展，重點關注手性醫(yī)藥化學品的綠色制造和植物天然產(chǎn)物的生物制造。
一、手性醫(yī)藥化學品的綠色制造：生物催化技術的崛起
手性醫(yī)藥化學品是醫(yī)藥化學品的重要組成部分，在許多藥物分子中扮演著關鍵角色。然而，傳統(tǒng)的化學合成方法存在底物合成困難、催化劑昂貴且易中毒失活、產(chǎn)品ee值低等問題，難以滿足日益增長的醫(yī)藥需求。此外，傳統(tǒng)的化學合成方法存在底物合成困難、催化劑昂貴且易中毒失活。
生物催化技術為手性醫(yī)藥化學品的綠色制造提供了新的解決方案。利用微生物或酶作為催化劑，生物催化技術具有條件溫和、環(huán)境友好、高效、高選擇性的特點，可以有效地解決傳統(tǒng)化學合成方法的弊端。
1.1生物催化中常用的酶
氧化還原酶：如羰基還原酶、亞胺還原酶、烯還原酶等，可以催化氧化還原反應，在手性胺類、手性醇類和手性氨基酸的合成中發(fā)揮重要作用。
轉移酶：如轉氨酶，可以催化氨基基團的轉移，在手性胺類化合物的合成中具有重要作用。
裂解酶：如腈水解酶、鹵醇脫鹵酶等，可以催化底物的裂解反應，在手性醇類和手性氨基酸的合成中發(fā)揮重要作用。
1.2生物催化在手性醫(yī)藥化學品合成中的應用實例
西他列汀中間體：利用羰基還原酶和轉氨酶的串聯(lián)反應，可以實現(xiàn)西他列汀中間體的高效合成，轉化率超過95%，ee值超過99.5%。
抗瘧藥cipargamin的中間體：利用轉氨酶催化反應，可以實現(xiàn)抗瘧藥cipargamin 的中間體的高效合成，合成規(guī)模達到50 g，收率84.5%。
普瑞巴林：利用羰基還原酶催化反應，可以實現(xiàn)普瑞巴林的高效合成，ee值達到99.8%。
二、植物天然產(chǎn)物的微生物重組合成：突破資源限制
傳統(tǒng)的植物提取方式存在資源限制、提取過程繁瑣、收率低等問題。植物天然產(chǎn)物是藥物及其先導化合物的重要來源，在近40年獲批上市的藥物中，天然產(chǎn)物及其衍生物約占25%。然而，傳統(tǒng)的植物提取方式存在資源限制、提取過程繁瑣、收率低等問題，難以滿足社會發(fā)展的需求。
合成生物學技術為植物天然產(chǎn)物的生產(chǎn)提供了新的途徑。通過將藥用植物基因組裝、編輯到微生物細胞中，可以構建微生物細胞工廠，實現(xiàn)植物天然產(chǎn)物的微生物重組合成。這種方法可以突破植物資源限制，具有環(huán)境友好、生產(chǎn)速度快、易于大規(guī)模生產(chǎn)等多種優(yōu)勢。
2.1 微生物重組合成植物天然產(chǎn)物的實例
黃花素：通過將黃花蒿中的關鍵基因導入酵母細胞，可以實現(xiàn)黃花素前體青蒿酸的高效合成，產(chǎn)量達到45 g/L。
人參皂苷：通過將人參中的關鍵基因導入酵母細胞，可以實現(xiàn)人參皂苷Rh2和人參皂苷CK的高效合成，產(chǎn)量分別達到2.25 g/L和5 g/L。
β-胡蘿卜素：通過將類胡蘿卜素合成途徑的關鍵基因導入解脂耶氏酵母細胞，可以實現(xiàn)β-胡蘿卜素的高效合成，產(chǎn)量達到39.5 g/L。
白藜蘆醇：通過將白藜蘆醇合成途徑的關鍵基因導入解脂耶氏酵母細胞，可以實現(xiàn)白藜蘆醇的高效合成，產(chǎn)量達到22.5 g/L。
2.2 微生物重組合成植物天然產(chǎn)物的優(yōu)勢
突破資源限制：不受植物生長周期、生長環(huán)境和地理分布的限制，可以大規(guī)模生產(chǎn)植物天然產(chǎn)物。
環(huán)境友好：不需要使用化學試劑和溶劑，減少了對環(huán)境的污染。
生產(chǎn)速度快：微生物發(fā)酵速度快，可以縮短生產(chǎn)周期。
易于大規(guī)模生產(chǎn)：可以采用發(fā)酵罐進行大規(guī)模生產(chǎn)，滿足市場需求。
三、合成生物學引領醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)變革
合成生物學技術正在快速發(fā)展，并在醫(yī)藥領域展現(xiàn)出巨大的應用潛力。我國“十四五”規(guī)劃和2035年遠景目標綱要中已明確將合成生物學列為科技前沿領域之一。
3.1 合成生物學在醫(yī)藥領域的應用前景
開發(fā)新的藥物：通過合成生物學技術，可以構建微生物細胞工廠，生產(chǎn)具有生物活性的天然產(chǎn)物及其衍生物，為開發(fā)新的藥物提供先導化合物。
降低藥物生產(chǎn)成本：合成生物學技術可以實現(xiàn)植物天然產(chǎn)物的微生物重組合成，突破植物資源限制，降低藥物生產(chǎn)成本。
提高藥物生產(chǎn)效率：合成生物學技術可以構建高效的微生物細胞工廠，提高藥物生產(chǎn)效率，滿足日益增長的醫(yī)藥需求。
開發(fā)個性化藥物：合成生物學技術可以構建個性化的微生物細胞工廠，生產(chǎn)針對特定疾病的藥物，實現(xiàn)個性化醫(yī)療。
3.2 合成生物學在醫(yī)藥領域的挑戰(zhàn)
技術瓶頸：合成生物學技術尚處于發(fā)展階段，仍存在一些技術瓶頸，如基因編輯技術、細胞工廠構建技術等。
安全性問題：合成生物學技術構建的微生物細胞工廠可能存在安全風險，需要進行嚴格的安全性評估。
倫理問題：合成生物學技術涉及對生物體的改造，需要考慮倫理問題。
總結
總的來說，合成生物學技術為植物天然產(chǎn)物的生產(chǎn)提供了新的途徑，突破了傳統(tǒng)植物提取方式的限制，展現(xiàn)出巨大的應用潛力。通過構建高效的微生物細胞工廠，可實現(xiàn)植物天然產(chǎn)物的綠色、高效、規(guī)模化生產(chǎn)，滿足日益增長的醫(yī)藥需求。然而，微生物重組合成植物天然產(chǎn)物技術仍處于發(fā)展階段，面臨著諸多挑戰(zhàn)。未來，需開發(fā)更先進的基因編輯技術、細胞工廠構建技術和產(chǎn)物提取純化方法，以推動這項技術的成熟和產(chǎn)業(yè)化應用。
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作者簡介：雅韻，從事藥物治療機制、藥物臨床試驗與藥物研發(fā)等。
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