USP注射劑產(chǎn)品包裝/給藥系統(tǒng)中彈性組件及功能適用性要求
一、前言
美國藥典(USP)對注射劑包裝用彈性體組件的要求始終處于動態(tài)更新之中。最初,USP<381>《注射劑生產(chǎn)包裝/給藥系統(tǒng)中所用的彈性體組件》對生物反應(yīng)性、物理化學(xué)測試和功能測試作出明確規(guī)定。隨著行業(yè)發(fā)展,新章節(jié)USP<382>《注射劑產(chǎn)品包裝/給藥系統(tǒng)中用彈性體組件功能適用性》應(yīng)運而生,定于2025年12月1日正式生效,屆時USP<381>中關(guān)于彈性體組件的功能測試部分將被其取代。此次修訂旨在解決原標(biāo)準(zhǔn)在功能測試標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)覆蓋、檢測條件等方面的不足,以更好適應(yīng)注射劑包裝/給藥系統(tǒng)的多樣性和實際使用需求。
二、修訂必要性
1. 功能測試標(biāo)準(zhǔn)化不足:USP<381>的功能性測試可能無法滿足產(chǎn)品既定用途。
2. 系統(tǒng)覆蓋不全:缺少對注射器及藥筒給藥系統(tǒng)的功能性測試。
3. 組件處理與組裝差異:彈性組件的處理和組裝流程可能存在不一致。
4. 穿刺條件多樣性:針頭及穿刺器類型、穿刺次數(shù)的差異未被充分覆蓋。
5. 檢測條件與實際使用脫節(jié):實驗室檢測條件可能與產(chǎn)品實際使用場景不符。
6. 檢測方法靈敏度不足:如色水試驗等方法難以精準(zhǔn)反映功能問題。
7. 產(chǎn)品類型影響:不同產(chǎn)品類型(如注射器、推筒給藥系統(tǒng))對功能性的要求不同。
三、修訂背景
1. 2017年4月:PF43(3)首次提出新章節(jié),后取消。
2. 2019年7月:PF45(4)再次提出修訂。
3. 2020年12月1日:因新章節(jié)影響范圍廣,延期5年生效,以便行業(yè)充分準(zhǔn)備,期間仍沿用USP<381>的功能測試。
4. 2025年4月25日:修訂公告明確USP<381>保留"穿刺落屑"測試,其他功能測試遷移至USP<382>。
四、USP<381>:注射用包裝/給藥系統(tǒng)彈性體組件
(一)包材相容性
o 可提取物評估:參考USP<1663>《藥物包裝/給藥系統(tǒng)相關(guān)可提取物評估》。
o 遷移物評估:參考USP<1664>《藥物產(chǎn)品與包裝/給藥系統(tǒng)相關(guān)遷移物評估》。
(二)生物反應(yīng)測試要求
o 彈性組件(I類和II類)需通過USP<87>體外生物反應(yīng)測試(細(xì)胞毒性試驗);若不通過,需進行USP<88>體內(nèi)測試(全身注射試驗和皮內(nèi)試驗)。
(三)理化屬性測試要求
o 常規(guī)項目:溶液澄清度、顏色、酸堿度、吸收度、易氧化物、揮發(fā)性硫化物、銨鹽。
o 鑒別測試:可采用比重、灰分分析、硫含量測定、FTIR-ATR、提取物色譜分析、提取物紫外分光光度法或裂解物紅外分光光度法等(參考USP<1381>)。
(四)功能適用性測試(2025年12月1日前執(zhí)行)
o 核心項目:穿透能、穿刺落屑、自密封性(適用于多劑量容器)。
o 針頭要求:潤滑長斜面針(角度12±2°,外徑0.8mm,21號),參考ISO 7864。
(五)2025年12月1日后調(diào)整
o 保留"穿刺落屑"測試(12個瓶子,每個穿刺4次,落屑≤5個/50μm),其他功能測試移至USP<382>。
五、USP<382>:包裝/給藥系統(tǒng)功能適用性測試(2025年12月1日生效)
(一)包裝系統(tǒng)分類
o 瓶類包裝系統(tǒng):含彈性密封件,通過密封組件(卡套)固定,可通過針頭或穿刺器穿刺(參考ISO 8362-2/-5、ISO 8536-2/-6、ISO 8871-5)。
o 吹灌封系統(tǒng)(BFS)、塑料包裝系統(tǒng)、藥筒系統(tǒng)、注射器系統(tǒng)。
(二)測試樣品要求
1. 制備原則:樣品需與最終產(chǎn)品包裝組件一致,按生產(chǎn)工藝清洗、滅菌、鍍膜或涂層,加蓋壓塞方式與成品一致。
2. 填充要求:部分測試需填充無微粒水,若產(chǎn)品影響測試結(jié)果,可使用產(chǎn)品或模擬物。
3. 樣品數(shù)量:方法中規(guī)定最低數(shù)量,鼓勵結(jié)合風(fēng)險評估增加樣品量以確保系統(tǒng)性能。
(三)核心測試項目
1. 包裝密封性測試
o 方法:參考USP<1207>,至少30支樣品,使用驗證過的方法。
o 標(biāo)準(zhǔn):所有樣品需滿足最大可接受泄漏率(不影響產(chǎn)品安全與質(zhì)量)。
2. 針頭和穿刺器接入功能適用性測試
o 穿刺裝置分類:
配藥穿刺裝置:用于添加稀釋液(如凍干品復(fù)溶)。
給藥穿刺裝置:用于產(chǎn)品取用(如針頭、穿刺器)。
o 穿刺原則:模擬實際使用的最差條件,次數(shù)不少于測試規(guī)定,使用指定或推薦的穿刺工具。
(1)穿刺落屑測試(瓶類系統(tǒng),2025.4.25 USP 發(fā)布修訂公告,因標(biāo)準(zhǔn)限度放寬,考慮到相關(guān)風(fēng)險,USP決定將此部分內(nèi)容刪除,繼續(xù)執(zhí)行381穿刺落屑要求)
o 方法A(針頭給藥系統(tǒng)):12支樣品,填充80%無微粒水,用18號針(配液)和21號針(給藥)穿刺,每次沖洗針頭,過膜計數(shù);標(biāo)準(zhǔn)為≤5個/150μm。
o 方法B(穿刺器系統(tǒng)):10支樣品,填充50%無微粒水,用18號針(配液)和不銹鋼穿刺器(給藥)穿刺,標(biāo)準(zhǔn)為≤20個/150μm。
(2)穿透能測試
o 方法A(針頭配液系統(tǒng)):10支樣品,18號針穿刺,速度200mm/min,標(biāo)準(zhǔn)滿足用戶需求。
o 方法B(針頭給藥系統(tǒng)):10支樣品,21號針穿刺,標(biāo)準(zhǔn)≤10N。
o 方法C(穿刺器系統(tǒng)):10支樣品,不銹鋼穿刺器穿刺,標(biāo)準(zhǔn)≤80N(平均<75N)。
(3)針頭自密封能力測試
o 適用場景:多劑量系統(tǒng)或需多次穿刺的包裝,考察穿刺后密封性。
o 步驟:30支樣品,18號針(配液)+21號針(給藥,3次穿刺),參考USP<1207>檢測密封性。
o 標(biāo)準(zhǔn):滿足最大可接受泄漏率。
(4)穿刺器保留及密封能力測試
o 適用范圍:穿刺器給藥系統(tǒng)。
o 步驟:10支樣品,填充50%溶液,不銹鋼穿刺器穿刺后懸掛0.5kg重物4小時,觀察漏液及穿刺器位置。
o 標(biāo)準(zhǔn):穿刺器無脫落、膠塞未推入瓶內(nèi)、無漏液。
(四)其他功能測試
o 活塞功能適用性測試:適用于藥筒和注射器系統(tǒng)的彈性活塞組件。
o 尖端帽和針頭護罩功能測試:考察注射器系統(tǒng)中組件的移除力。
六、關(guān)鍵時間節(jié)點
o 2025年12月1日前:可繼續(xù)執(zhí)行USP<381>功能測試。
o 2025年12月1日起:正式執(zhí)行USP<382>,取代USP<381>中功能測試部分(除穿刺落屑外)。
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