日前，北京康辰藥業(yè)股份有限公司（簡稱：康辰藥業(yè)）1類新藥KC1086片在國內(nèi)獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬用于晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實體瘤。
KC1086是康辰藥業(yè)完全自主研發(fā)的一款具有全新結(jié)構(gòu)的強效、高選擇性賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶6（KAT6）的小分子抑制劑。臨床前研究顯示：在ER+/HER2-的乳腺癌藥效模型中，同等劑量水平下KC1086對腫瘤生長具有更強的抑制作用，且在其他實體瘤藥效模型中顯示出類似的效果。此外，KC1086的ADME特性和安全性評價結(jié)果顯示可有效解決此類化合物的蓄積問題，無明顯的種屬差異。
康辰藥業(yè)是集研產(chǎn)銷于一體的創(chuàng)新藥企業(yè)，除了KC1086，公司還有多款在研項目，其中ZY5301（“金草片”）是NMPA批準(zhǔn)的針對“盆腔炎性疾病后遺癥慢性盆腔痛”的唯一中藥，其3期臨床試驗已達到主要研究終點，完成遞交Pre-NDA并已獲得受理。
ZY5301屬于我國在研中藥1.2類新藥，其主要成分是總環(huán)烯醚萜苷，由筋骨草全草提取獲得。2024年3月，公司宣布該藥在女性盆腔炎性疾病后遺癥慢性盆腔痛患者中開展的3期臨床試驗（CTR20222693）已達到主要研究終點。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示：ZY5301在為期12周治療期內(nèi)VAS評分的疼痛消失率達到主要研究終點，其安全性及耐受性表現(xiàn)良好，且不良事件發(fā)生率低。
KC1036進展也較快，其是公司自主研發(fā)且具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的II型非競爭性AXL、VEGFR多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制AXL、VEGFR2等靶點實現(xiàn)抗腫瘤活性，被開發(fā)針對消化系統(tǒng)腫瘤、胸腺腫瘤等多個適應(yīng)癥。
已公布的臨床試驗結(jié)果顯示：截至2023年7月31日，KC1036單藥治療晚期食管鱗癌（ESCC）的ORR為26.1%，疾病控制率DCR為69.6%，中位OS為7.1月，明顯優(yōu)于現(xiàn)有臨床結(jié)果。
關(guān)于KAT6及其靶向藥進展
KAT6屬于MYST家族組蛋白乙?；?，在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、發(fā)育、造血細(xì)胞分化、細(xì)胞周期進程和有絲分裂方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。KAT6 包括 KAT6A、KAT6B兩種亞型其中KAT6A于1996年在急性髓系白血病（AML）的染色體異位中首次被發(fā)現(xiàn)。KAT6B于1999年被鑒定為KAT6A的旁系同源物。
研究發(fā)現(xiàn)，KAT6通過對組蛋白H3和非組蛋白進行乙酰化修飾，在細(xì)胞周期調(diào)控、干細(xì)胞自我更新等方面發(fā)揮著重要作用，其異常表達（包括突變、基因組擴增、缺失或融合）往往會導(dǎo)致乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、白血病等多種疾病的發(fā)生。
因此，KAT6被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球還有多款在研KAT6靶向藥，詳見下表。在研KAT6靶向藥大多處于早期臨床，恒瑞醫(yī)藥的HRS-2189進展較快，其前列腺癌適應(yīng)癥已進入2期階段。
輝瑞的PF-07248144是全球最先開展臨床研究的KAT6抑制劑，通過與KAT6A/B選擇性結(jié)合，抑制組蛋白H3第23位賴氨酸乙酰化修飾（H3K23Ac），從而影響基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮治療作用。
2025 ASCO大會上公布的PF-07248144作為單藥療法，以及與氟維司群治療曾接受過大量治療的ER+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首次人體 1期劑量遞增/擴展研究結(jié)果顯示：1mg、5mgPF-07248144+氟維司群治療組的ORR分別為24.1%、37.2%，CBR分別為37.9%、55.8%，mDOR分別為4.6個月、15.8個月，mPFS分別為3.6個月、10.7個月。
安全性方面，最常見的3級及以上副作用為中性粒細(xì)胞貧血，該副作用可以逆轉(zhuǎn)且可以通過劑量調(diào)整來控制，未發(fā)生肺炎副作用。輝瑞計劃今年開展該藥的關(guān)鍵3期臨床，進一步鞏固公司在乳腺癌領(lǐng)域的優(yōu)勢。
Olema Oncology的OP-3136在臨床前研究中顯示出顯著的抗腫瘤活性，無論單藥使用還是與palazestrant（一款雌激素受體完全拮抗劑）聯(lián)合。齊魯制藥的QLS1304在ER+/HER2-乳腺癌體內(nèi)模型中無論單藥還是與SoC聯(lián)用均展示出了強勁的抗腫瘤療效，今年5月被FDA授予快速通道資格認(rèn)定。復(fù)宏漢霖的HLX97-053在對CDK4/6抑制劑耐藥患者來源的異種移植瘤模型中表現(xiàn)出與氟維司群和哌柏西利明顯更強的協(xié)同作用，且其血液學(xué)毒性也顯著降低，具有同類最佳的潛力。
此外，KAT6靶向藥領(lǐng)域已有BD交易達成。2024年1月，英矽智能將ISM5043的全球獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予給美納里尼，總金額高達5億美元。
總結(jié)
整體來看，KAT6靶向藥大多處于早期階段，輝瑞的PF-07248144預(yù)計有望最先進入3期臨床。適應(yīng)癥上看，當(dāng)前KAT6靶向藥主要集中在乳腺癌，有望攻克CDK4/6抑制劑耐藥問題。期待KAT6靶向藥早日迎來重大突破，造福廣大腫瘤患者。
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