過去3年，全球三抗藥物的研發(fā)管線，呈現(xiàn)指數(shù)型增長。截至目前，在研三抗產(chǎn)品已突破100個(gè)，且多個(gè)項(xiàng)目已開啟動臨床試驗(yàn)。其中，來自中國的管線數(shù)量最多，占比接近半數(shù)。

       隨著研發(fā)的持續(xù)推進(jìn)，多家MNC通過并購、BD交易等方式入局，三抗已經(jīng)不再是概念炒作，而是一場新的全球競速賽。

       從交易規(guī)模上看，2024年初至今，全球三抗領(lǐng)域的各類交易總額（不含里程碑付款）已突破100億美元。

       各大藥企爭相布局背后，看中的是三抗在腫瘤和自免領(lǐng)域的巨大潛力。

       腫瘤由于細(xì)胞高度異質(zhì)性、微環(huán)境引起的免疫抑制增強(qiáng)及耐藥性的問題，導(dǎo)致單一靶點(diǎn)難以長期有效控制腫瘤增殖。也正因此，聯(lián)合用藥、雙抗成為了新的治療趨勢。

       雙抗時(shí)代的到來，為諸多藥企帶來新的增長。當(dāng)前最火熱的無疑是TCE雙抗，全球已上市的19款雙抗藥物中，11個(gè)是TCE類產(chǎn)品，強(qiáng)生對自家兩款TCE雙抗的銷售額峰值，更是看到了50億美元。

       只不過，隨著CD19/CD3、BCMA/CD3等熱門組合被迅速挖掘，靶點(diǎn)重合、管線扎堆的問題逐漸顯現(xiàn)。

       在針對復(fù)發(fā)/耐藥性實(shí)體瘤治療中，雙抗也存在療效瓶頸，T細(xì)胞耗竭、抗原丟失和耐藥問題日益突出，亟待更強(qiáng)力機(jī)制補(bǔ)充。

       相比之下，三抗通過整合雙TAA與CD3免疫激活元件，有潛力實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的引導(dǎo)，同時(shí)降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

       在多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等抗原異質(zhì)性高的疾病中，三抗有望解決雙抗的耐藥問題。目前臨床階段最常見的靶點(diǎn)組合為CD3/BCMA/GPRC5D，現(xiàn)有管線藥物包括強(qiáng)生的JNJ-79635322、艾伯維收購先聲的SIM0500、信達(dá)的IBI3003以及天廣實(shí)的MBS314。

       從強(qiáng)生公布的JNJ-79635322治療RRMM的1期結(jié)果來看，36名接受推薦2期劑量藥物治療的患者中，ORR達(dá)86.1%，非頭對頭優(yōu)于強(qiáng)生的雙抗CD3/GPRC5D雙抗塔奎妥74.1%的ORR。

       在腫瘤深入探索的同時(shí)，TCE在自免市場的潛力，正在被越來越多的藥企看見。

       B細(xì)胞驅(qū)動的免疫異常是多種自免疾病的核心發(fā)病機(jī)制，TCE的機(jī)制，理論上也能夠通過深度清除B細(xì)胞，來為自免疾病患者帶來獲益。一些初步的探索，也證明了潛力。

       此前安進(jìn)的TCE Blinatumomab（CD3/CD19）、強(qiáng)生的TCE Teclistamab（CD3/BCMA）均在自免早期臨床中顯示出積極療效。然而，持續(xù)時(shí)間短，難以深度或持久清除B細(xì)胞。此外，體內(nèi)抗藥物抗體（ADA）的出現(xiàn)，也影響藥物的療效。

       相比之下，三抗的分子設(shè)計(jì)具備更強(qiáng)靶向性和調(diào)控能力。

       比如諾華的PIT565（CD3/CD19/CD2三抗）從腫瘤跨界至自免，正在開展系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自免疾病的研究。與CD3雙抗相比，PIT565共刺激CD2會克服T細(xì)胞衰竭，增加患者反應(yīng)的深度和持續(xù)時(shí)間。這種三抗設(shè)計(jì)使其在療效和安全性上具有較大的潛力。

       再比如GSK引進(jìn)CMG1A46，看中的也是其分子設(shè)計(jì)特點(diǎn)：對CD19和CD20陽性B細(xì)胞具有高親和力，對CD3具有低親和力，可以降低TCE通常相關(guān)的毒性。而這能夠幫助其拓展SLE等B細(xì)胞驅(qū)動的自免疾病研究。

       三抗能否滿足藥企的期待還有待時(shí)間的證明，但其熱度持續(xù)上升成了一個(gè)必然事件。

       三抗概念早在2004年就已出現(xiàn)，Huang等人提出了CEA/CD3/CD28三抗在靶向NK細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的嘗試。

       2022年，賽諾菲在《Nature》上連發(fā)多篇文章分享CD38/CD3/CD28三抗的研發(fā)進(jìn)展，由此這一領(lǐng)域嘗試正式進(jìn)入大眾視野。

       盡管從概念到產(chǎn)業(yè)真正關(guān)注，三抗用了18年的時(shí)間；隨著近兩年大藥企的爭相布局，三抗領(lǐng)域異常熱鬧。但本質(zhì)上，這仍被按下了“快進(jìn)鍵”的結(jié)果。

       一方面，從成藥結(jié)果上看，目前全球尚無任何三抗產(chǎn)品獲批上市，進(jìn)度最快的管線，如強(qiáng)生JNJ79635322、默沙東的EYE103（眼科）也僅處于2期臨床階段，距離商業(yè)化落地還有較長距離。

       另一方面，三抗的研發(fā)過程也并非一帆風(fēng)順，靶點(diǎn)疊加≠效果提高，復(fù)雜性遠(yuǎn)超預(yù)期。

       此前，賽諾菲的HER2/CD3/CD28三抗SAR443216已因毒性較大而有效性不足被終止開發(fā)。這次失敗也暴露出兩個(gè)問題，靶點(diǎn)的選擇不當(dāng)以及三抗的設(shè)計(jì)缺陷。盡管ADC在HER2這個(gè)靶點(diǎn)大殺四方，但TCE與ADC的邏輯不同。

       前者的本質(zhì)上是化療，對靶點(diǎn)的要求是越高越好，對靶點(diǎn)的特異性要求就沒那么高，而TCE對靶點(diǎn)的要求核心是特異性好，對表達(dá)水平要求較低。

       由于HER2同時(shí)在多種腫瘤細(xì)胞甚至是正常細(xì)胞中表達(dá)，因此，要對腫瘤的高表達(dá)和正常細(xì)胞低表達(dá)進(jìn)行一定的區(qū)分。反映在藥物設(shè)計(jì)中，HER2的親和力不宜過高。

       而三抗涉及到三種靶點(diǎn)，分子的親和力更需要平衡。但很顯然，賽諾菲沒有考慮這一點(diǎn)。

       這也提示現(xiàn)有的三抗甚至多抗研發(fā)者，并不是靶點(diǎn)疊加的越多越好，也絕不是簡單的排列組合。

       更需要關(guān)注的是，在TCE三抗中，高度刺激免疫系統(tǒng)可能會引發(fā)安全性問題。

       艾伯維收購的BCMA/CD38/CD3三抗ISB2001的1期臨床結(jié)果上看療效還算不錯：50ug/kg劑量以上達(dá)到了79% ORR，其中30%的患者達(dá)到完全緩解CR。然而，43%的患者出現(xiàn)了≥3級的中性粒細(xì)胞減少癥，74%的患者發(fā)生感染。

       這樣的問題出現(xiàn)在強(qiáng)生的三抗JNJ-79635322臨床：41%患者的出現(xiàn)3級以上中性粒細(xì)胞減少癥和75%的感染。

       這涉及一個(gè)關(guān)鍵問題：CD3 介導(dǎo)的T細(xì)胞活化是否需要兩種腫瘤抗原的結(jié)合，還是與任一抗原結(jié)合足以觸發(fā)細(xì)胞毒性？這種設(shè)計(jì)選擇，對療效和毒性的控制都有重要意義。

       而在大藥企更關(guān)注的自免領(lǐng)域，雙抗尚屬新鮮事物，更不要提三抗了。

       核心在于，相比腫瘤藥物，自免藥物對依從性、安全性等要求更嚴(yán)苛。

       Ozoralizumab是已上市的雙抗中唯一一款自免藥物，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。其相對分子量僅為38 kDa，避免了大結(jié)構(gòu)免疫復(fù)合物的形成，降低了免疫原性。但在最新的3期臨床中，還是有40%的患者出現(xiàn)了ADA，影響了治療效果。

       強(qiáng)生、艾伯維、安進(jìn)等藥企的TCE此前都遭遇過ADA免疫原性過高的問題，大多數(shù)管線已經(jīng)終止研發(fā)?；诿庖咴缘南拗?，強(qiáng)生目前管線中的相關(guān)自免療法，以聯(lián)用為主。

       事實(shí)上，在TCE為代表的雙抗在腫瘤藥物開發(fā)過程，ADA的控制一度也成為挑戰(zhàn)。擴(kuò)展到自免領(lǐng)域，ADA免疫原性的問題在慢性病管理中更突出，在靶點(diǎn)組合和藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面，需要更為關(guān)注。

       三抗在此基礎(chǔ)上推進(jìn)，挑戰(zhàn)無疑更大。

       當(dāng)然，盡管三抗開發(fā)更為早期，風(fēng)險(xiǎn)與周期更高，但市場的熱情追捧也不難理解。

       一方面，雙抗太火了，這為藥企布局三抗提供了信心支撐。畢竟，此前市場也曾質(zhì)疑雙抗“比單抗好不了多少”，但近年來Blincyto、Vabysmo等雙抗產(chǎn)品在血液瘤、眼科等領(lǐng)域的大爆發(fā)，證明可通過協(xié)同效應(yīng)實(shí)現(xiàn)療效突破、商業(yè)化成功。

       而HER2/HER3雙抗則由于安全性飽受質(zhì)疑，但Bizengri和Zenocutuzumab的成功，讓市場看到疊靶點(diǎn)也是有回報(bào)的。

       另一方面，三抗技術(shù)處于早期，存在諸多不確定是事實(shí)，但是，資本和藥企的大量涌入，必然會加速多抗的研發(fā)進(jìn)程。

       在交易模式上，大藥企的已不局限于單一藥物，而是延伸到整個(gè)技術(shù)平臺。默沙東從Harpoon獲得了包括在腫瘤微環(huán)境中特異性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三抗平臺，借助這些平臺加速了三抗的研發(fā)。

       同年5月默沙東對EyeBio進(jìn)行并購，8月就迎來了管線產(chǎn)品EYE103的2/3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，接受該療法的糖尿病性黃斑水腫患者視力得到改善，這一快速進(jìn)展充分驗(yàn)證了整合優(yōu)質(zhì)平臺對研發(fā)效率的提升作用。

       更為重要的是，在資本與大藥企的推動下，三抗研發(fā)過程中問題的暴露，可能會加速系統(tǒng)性解決方案的誕生。

       藥物研發(fā)本就是一個(gè)不斷發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的過程，成功往往建立在無數(shù)次失敗的基礎(chǔ)之上。

       三抗研發(fā)同樣如此。每一次失敗都能為研究者提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)，以及優(yōu)化迭代的“原始數(shù)據(jù)”；而資本的持續(xù)投入、大藥企的重視，也為研究試錯提供了底氣，從而推動整個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)步。

       泡沫對投資者意味著風(fēng)險(xiǎn)，但對行業(yè)來說并非全是壞事。因?yàn)閯?chuàng)新不能被計(jì)劃、不能被安排，需要大量試錯，而泡沫能為其提供充足的養(yǎng)料。

       總而言之，三抗需要質(zhì)疑，但同樣要期待。畢竟，解決未滿足臨床需求的鑰匙，往往藏在最復(fù)雜的迷宮中，需要一次又一次的碰壁與重來。