開(kāi)發(fā)腫瘤藥物本就是挑戰(zhàn)，而研發(fā)用于治療胃癌的藥物，更是難上加難。
近年來(lái)，盡管胃癌的治療手段持續(xù)增多，但還存在不少待解“懸念”：最受關(guān)注的無(wú)疑是，胃癌圍手術(shù)期治療的變革何時(shí)會(huì)到來(lái)？
K藥、O藥在該領(lǐng)域的相繼失利，一度讓免疫療法在胃癌圍手術(shù)期領(lǐng)域的突圍蒙上陰影。好在，希望又持續(xù)涌現(xiàn)——MATTERHORN研究取得積極頂線結(jié)果，讓患者看到曙光；近日，復(fù)宏漢霖的PD-1抑制劑H藥漢斯?fàn)?，又在該領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步。
10月9日，復(fù)宏漢霖宣布，H藥聯(lián)合化療新輔助治療、后續(xù)單藥輔助治療胃癌的III期臨床研究（ASTRUM-006），在期中分析中達(dá)到了主要研究終點(diǎn)無(wú)事件生存期（EFS），支持提前申報(bào)上市。
這一結(jié)果意味著，H藥成為全球首個(gè)在胃癌圍術(shù)期（術(shù)前新輔助+術(shù)后輔助）治療中，以免疫單藥取代術(shù)后輔助化療的方案。
換句話說(shuō)，中國(guó)PD-1在胃癌圍手術(shù)期治療領(lǐng)域創(chuàng)造了新歷史。
/ 01 /
更大的市場(chǎng)，更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)
胃癌圍手術(shù)期治療是更大的市場(chǎng)，也是更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
更大的市場(chǎng)，核心在于患者的需求與規(guī)模。
所謂圍手術(shù)期，指的是術(shù)前、術(shù)后的治療，作用是幫助患者達(dá)到手術(shù)指標(biāo)，并讓術(shù)后預(yù)后效果更佳。這一方向契合胃癌治療的趨勢(shì)——目前，根治性手術(shù)仍是治愈胃癌的唯一手段。但當(dāng)前胃癌治療存在明顯短板：手術(shù)切除率低，獲得根治性切除的患者比例少，且Ⅱ期以上患者術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下。
相關(guān)研究表明，局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率為40%-70%，2次術(shù)后的5年生存率不足25%。提高手術(shù)切除率、尋求更有效的手術(shù)治療以外的其他治療手段是胃癌治療研究的發(fā)展方向。也正因此，新輔助治療/輔助治療在胃癌患者中的作用逐漸被認(rèn)可。
與之對(duì)應(yīng)，圍手術(shù)期治療針對(duì)的階段更“早”，目標(biāo)群體主要是Ⅱ/Ⅲ期腫瘤患者。我國(guó)胃癌新發(fā)病人數(shù)在36萬(wàn)左右，根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥登記中心的統(tǒng)計(jì)研究數(shù)據(jù)，我國(guó)接近60%胃癌患者處于該階段。這也意味著，胃癌圍手術(shù)期患者目標(biāo)人群超20萬(wàn)。
更廣泛的應(yīng)用群體，自然對(duì)應(yīng)著更龐大的市場(chǎng)規(guī)模。據(jù)測(cè)算，全球該市場(chǎng)規(guī)模約在60億美元-70億美元。此外，與晚期胃癌治療領(lǐng)域新療法扎堆的紅海競(jìng)爭(zhēng)不同，“早期”胃癌圍手術(shù)期仍是潛力巨大的藍(lán)海市場(chǎng)：
截至目前，全球尚無(wú)免疫療法在胃癌圍手術(shù)期領(lǐng)域獲批。這直接導(dǎo)致當(dāng)前圍手術(shù)期治療仍以化療為主，但受化療的不良反應(yīng)、并發(fā)癥等因素影響，許多患者無(wú)法完成完整的治療方案，且化療的療效存在明顯“天花板”。
這一現(xiàn)狀的背后，是早期腫瘤藥物研發(fā)所面臨的更高維度的挑戰(zhàn)——不僅要對(duì)療效和安全性提出極 致要求，更需精準(zhǔn)把握治療時(shí)機(jī)、篩選優(yōu)勢(shì)人群，任何一環(huán)的疏漏都可能導(dǎo)致全局失利。
最具代表性的案例是，在胃癌圍手術(shù)期治療領(lǐng)域，K藥、O藥兩大明星藥物相繼在此折戟。K藥開(kāi)展的Ⅲ期研究KEYNOTE-585，其主要終點(diǎn)無(wú)事件生存期（EFS）未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；O藥的Attraction-5研究，則未達(dá)到無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）的預(yù)設(shè)終點(diǎn)。兩者的雙雙失利，為整個(gè)領(lǐng)域敲響了警鐘。
當(dāng)然，失敗之中亦藏有轉(zhuǎn)機(jī)。他們亞組分析顯示PD-L1高表達(dá)、MSI-H等患者生存獲益明顯，這強(qiáng)烈提示：面對(duì)胃癌這一高度異質(zhì)性較強(qiáng)的瘤種，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初就必須考慮選擇治療優(yōu)勢(shì)人群，制訂分層治療策略。
未來(lái)的研發(fā)方向已逐漸清晰，新一輪競(jìng)逐悄然開(kāi)始。誰(shuí)能率先在胃癌圍手術(shù)期治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，誰(shuí)就能定義該領(lǐng)域未來(lái)的治療標(biāo)準(zhǔn)——這既是患者的期待，也是藥企不容有失的藍(lán)海機(jī)遇。
/ 02 /
被改寫的歷史，H藥的一大步
免疫療法，注定會(huì)是胃癌圍手術(shù)期治療的變革者。
雖然K藥、O藥在此領(lǐng)域失利，但PD-L1抑制劑度伐利尤單抗仍成功突圍，且已在美遞交新適應(yīng)癥NDA，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)將在2025年第四季度作出審批決定。
而如今，復(fù)宏漢霖的H藥憑借前瞻性的臨床設(shè)計(jì)與卓越的數(shù)據(jù)，正在將胃癌圍術(shù)期治療的競(jìng)爭(zhēng)推向一個(gè)全新高度。
第一，復(fù)宏漢霖的H藥直指“去化療”的更高目標(biāo)，是胃癌治療領(lǐng)域的歷史性一步。
臨床中，部分患者在胃癌術(shù)后無(wú)法耐受化療副作用，因此放棄了術(shù)后輔助治療。
海外藥企成功的研究，實(shí)際上并未完全解決上述痛點(diǎn)。因?yàn)榉桨冈O(shè)計(jì)中無(wú)論術(shù)前還是術(shù)后，均需聯(lián)用化療。這種方案是否適用于上述不耐受化療的患者，目前仍存在疑慮。
而復(fù)宏漢霖的ASTRUM-006研究做出了一個(gè)關(guān)鍵決策：術(shù)前采用“H藥+SOX化療”，術(shù)后則直接采用H藥單藥維持。這一設(shè)計(jì)使其成為全球首個(gè)在胃癌圍術(shù)期以免疫單藥成功取代術(shù)后輔助化療的方案，不僅直擊當(dāng)前治療體系的軟肋，更真正為不耐受化療的患者打開(kāi)了“無(wú)化療生存”的大門。
第二，H藥有望進(jìn)一步提升治愈機(jī)會(huì)。
雖然ASTRUM-006研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)尚未公布，但該研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)無(wú)事件生存期（EFS）已是既定事實(shí)，且其病理完全緩解（pCR）率更是達(dá)到對(duì)照組的3倍以上。目前其他同類免疫聯(lián)合方案的最佳pCR率，僅約為化療的2倍。此外，這項(xiàng)研究的首例受試者入組是在2019年，很多患者從首次用藥到現(xiàn)在已存活5年以上，顯示出持久且穩(wěn)定的治療獲益。這一差距并非偶然，它清晰地預(yù)示著H藥方案在降低術(shù)后復(fù)發(fā)、提升治愈方面的顯著優(yōu)勢(shì)。
也正因此，H藥的這一進(jìn)展被視為胃癌圍手術(shù)期治療領(lǐng)域的重大突破。據(jù)了解，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）已建議針對(duì)H藥該適應(yīng)癥提前申報(bào)上市，為患者爭(zhēng)取寶貴的治療時(shí)間。
顯而易見(jiàn)，H藥將成為該領(lǐng)域的定義者，重塑格局、引領(lǐng)新的治療標(biāo)準(zhǔn)。
/ 03 /
PD-1紅海屢突圍，復(fù)宏漢霖啟示錄
盡管PD-1領(lǐng)域早已被貼上“紅?！睒?biāo)簽，但復(fù)宏漢霖的H藥卻屢次在其中實(shí)現(xiàn)突圍。三年前，H藥成為全球首個(gè)獲批用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的PD-1單抗，如今在胃癌圍手術(shù)期治療賽道又將開(kāi)辟出一片新的超級(jí)藍(lán)海。這背后無(wú)疑值得借鑒思考。
仔細(xì)剖析，H藥的突圍并非偶然，其背后是“精準(zhǔn)錨定患者需求”與“分子差異化優(yōu)勢(shì)”兩大核心能力的深度協(xié)同。
首先，對(duì)患者需求與疾病特征的深度理解，是H藥打開(kāi)胃癌圍術(shù)期藍(lán)海的關(guān)鍵前提。
胃癌的高度異質(zhì)性決定了“一刀切”的治療方案難以奏效——尤其在圍手術(shù)期場(chǎng)景下，患者的腫瘤分期、微環(huán)境特征直接影響治療。此前K藥、O藥在該領(lǐng)域的失利，也從側(cè)面印證了“未精準(zhǔn)分層人群”的短板。
復(fù)宏漢霖恰恰抓住這一核心痛點(diǎn)，在ASTRUM-006中基于腫瘤與微環(huán)境特征構(gòu)建精準(zhǔn)分型邏輯，針對(duì)性篩選PD-L1CPS≥5的患者入組。值得注意的是，這一設(shè)計(jì)并非盲目縮小范圍，而是基于對(duì)“PD-L1高表達(dá)人群更易從免疫治療獲益”的臨床認(rèn)知，通過(guò)“精準(zhǔn)篩選”實(shí)現(xiàn)“療效聚焦”。最終研究達(dá)到主要終點(diǎn)且展現(xiàn)出優(yōu)異的pCR率優(yōu)勢(shì)，本質(zhì)上是其突出臨床洞察力與試驗(yàn)設(shè)計(jì)能力的直接體現(xiàn)。
另一方面，在圍手術(shù)期治療賽道中，“術(shù)后免化療”的概念正成為新的競(jìng)爭(zhēng)高地。究其原因，術(shù)后輔助階段的化療毒性導(dǎo)致治療中斷率高、患者依從性差，使得整個(gè)輔助階段的臨床收益被抵消。
只是，雖然PD-1在肺癌等領(lǐng)域治療階段不斷前移，而在胃癌圍手術(shù)期領(lǐng)域勝果卻仍極為罕見(jiàn)，敗戰(zhàn)連連，亟待更多突破。ASTRUM-006這一陽(yáng)性結(jié)果恰恰驗(yàn)證了免疫療法在胃癌圍手術(shù)期的可行性，更體現(xiàn)出復(fù)宏漢霖在免化療路徑上的差異化優(yōu)勢(shì)。它使免疫治療從“改善生存”進(jìn)一步延伸到“提升治愈”，重塑了早期胃癌治療的臨床與市場(chǎng)格局。
對(duì)復(fù)宏漢霖而言，這不僅是又一個(gè)適應(yīng)癥的突破，更是H藥在PD-1紅海中憑借差異化優(yōu)勢(shì)建立新壁壘、拓寬增長(zhǎng)曲線的又一次實(shí)證。
其次，H藥自身的分子差異化優(yōu)勢(shì)，為其建立了核心競(jìng)爭(zhēng)力壁壘。
在PD-1藥物靶點(diǎn)趨同的背景下，分子層面的細(xì)節(jié)設(shè)計(jì)成為療效與安全性拉開(kāi)差距的關(guān)鍵。H藥從設(shè)計(jì)之初便聚焦“增強(qiáng)免疫激活效率”、“延長(zhǎng)T細(xì)胞活性”等目標(biāo)，形成了六大差異化優(yōu)勢(shì)。例如，H藥能夠減少PD-1對(duì)免疫共刺激分子CD28的募集，從而減少磷酸化酶SHP2對(duì)CD28的去磷酸化作用，更大程度保留CD28傳遞的信號(hào)，因此，其進(jìn)一步提高了信號(hào)通路下游AKT蛋白的活性，促進(jìn)T細(xì)胞的持續(xù)、穩(wěn)健活化；再比如，H藥具有更強(qiáng)的PD-1內(nèi)吞作用，減少T細(xì)胞表面留存的PD-1受體數(shù)目，帶來(lái)更快、更強(qiáng)的免疫激活效應(yīng)。
正是這些分子層面的“精雕細(xì)琢”，不僅讓H藥在圍手術(shù)期“去化療”方案中具備了療效底氣，也使其相比同類藥物更能適配早期患者對(duì)“低毒、長(zhǎng)效獲益”的需求，成為其占據(jù)藍(lán)海市場(chǎng)的核心底氣。
顯然，H藥的一步步走向，充分詮釋了一點(diǎn)：沒(méi)有絕 對(duì)的紅海，只有不敢創(chuàng)新的思想——關(guān)鍵在于是否扎根創(chuàng)新，能否為患者帶來(lái)切實(shí)的改善。
期待H藥能早日在胃癌圍手術(shù)期適應(yīng)癥獲批上市，讓更多掙扎于術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、化療耐受困境的患者，早日用上這一突破性方案；更期待它能以這份“扎根需求、堅(jiān)持創(chuàng)新”的初心，在更多像胃癌圍手術(shù)期這樣的“臨床空白領(lǐng)域”持續(xù)探索，為尚未被滿足的患者需求，帶來(lái)更多改變與可能。
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