在口服固體制劑生產(chǎn)中，含量均勻度是直接影響藥效穩(wěn)定性與用藥安全性的關(guān)鍵指標(biāo)，尤其對于低劑量、高活性成分的制劑，微小的混合偏差都可能導(dǎo)致臨床療效不足或毒副作用風(fēng)險升高。根據(jù)《中國藥典》2025年版四部通則0941，口服片劑、膠囊劑等固體制劑需嚴(yán)格符合含量均勻度要求，不合格產(chǎn)品嚴(yán)禁上市流通。近期，我司在一款抗高血壓口服片劑的批量生產(chǎn)中，連續(xù)兩批次出現(xiàn)含量均勻度超標(biāo)問題，企業(yè)通過快速響應(yīng)、多維度溯源及體系化整改，有效控制了風(fēng)險擴(kuò)散。以下為事件的詳細(xì)復(fù)盤，為行業(yè)同類問題處理提供參考。
該企業(yè)生產(chǎn)的抗高血壓片劑（規(guī)格5mg，主成分溶解度低、密度與輔料差異大），采用“濕法制粒-總混-壓片”的常規(guī)生產(chǎn)工藝，歷史3年內(nèi)未出現(xiàn)含量均勻度異常。在2025年7月的兩批次（批號250701、250702）生產(chǎn)中，壓片工序完成后，質(zhì)量控制部門按抽樣標(biāo)準(zhǔn)檢測發(fā)現(xiàn)：
1. 含量均勻度超標(biāo)：兩批次樣品的含量均勻度A+2.2S值分別為16.8、17.2，遠(yuǎn)超藥典規(guī)定的≤15.0標(biāo)準(zhǔn)；
2. 局部含量偏差顯著：對不合格批次的片劑按生產(chǎn)順序分段檢測，發(fā)現(xiàn)后半段產(chǎn)品含量波動更大，最高達(dá)標(biāo)示量的118%，最低僅為82%；
3. 中間產(chǎn)品異常關(guān)聯(lián)：追溯總混工序的中間產(chǎn)品檢測數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)總混物料的含量均勻度雖合格（A+2.2S=12.3），但RSD值（相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）從常規(guī)的2.5%升至4.8%，已接近合格臨界值。
質(zhì)量部門立即啟動偏差調(diào)查程序，暫停兩批次產(chǎn)品的包裝工序，封存車間內(nèi)待使用的總混物料及相關(guān)輔料，并對近3個月同產(chǎn)品的歷史批次數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，初步判斷異常源于生產(chǎn)過程控制，而非原料或輔料本身。
企業(yè)迅速組建跨部門調(diào)查小組，成員涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、研發(fā)、采購等領(lǐng)域人員，采用“流程拆解法+魚骨圖分析”，從設(shè)備、工藝、操作、物料四個維度逐層排查：
1. 生產(chǎn)設(shè)備異常：關(guān)鍵環(huán)節(jié)參數(shù)失控
總混機(jī)攪拌問題：拆檢總混機(jī)發(fā)現(xiàn)，攪拌槳葉底部的固定螺栓松動，導(dǎo)致槳葉與罐體底部間隙從標(biāo)準(zhǔn)的5mm擴(kuò)大至15mm，底部物料無法被充分?jǐn)嚢?，形成“死角堆積”
物料輸送偏差：總混后的物料通過真空上料系統(tǒng)輸送至壓片機(jī)料斗，上料管內(nèi)壁有殘留的前批次物料（未徹底清潔），且料斗內(nèi)未安裝導(dǎo)流板，物料因密度差異出現(xiàn)“分層”，主成分顆粒集中在料斗底部，導(dǎo)致后期壓片時含量偏高。
2. 工藝參數(shù)執(zhí)行：操作偏離標(biāo)準(zhǔn)要求
混合時間未按規(guī)定執(zhí)行：根據(jù)生產(chǎn)記錄核查，操作人員為追趕生產(chǎn)進(jìn)度，將總混工序的“攪拌20分鐘（轉(zhuǎn)速15rpm）”縮短至15分鐘，且未記錄偏差；
制粒干燥后粒度控制不足：濕法制粒后的顆粒干燥溫度雖符合標(biāo)準(zhǔn)（60℃±2℃），但干燥后未按要求進(jìn)行1.2mm篩網(wǎng)整粒，部分結(jié)塊顆粒直接進(jìn)入總混，導(dǎo)致主成分分散不均。
3. 人員操作與管理：培訓(xùn)與監(jiān)督缺位
操作規(guī)范性不足：現(xiàn)場調(diào)取監(jiān)控發(fā)現(xiàn)，總混工序操作人員未按SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）要求，在混合前檢查攪拌槳葉狀態(tài)，且上料前未確認(rèn)上料管清潔度；
過程監(jiān)控缺失：質(zhì)量巡檢人員僅在總混結(jié)束后取樣檢測，未對混合過程中的物料狀態(tài)（如是否有結(jié)塊、分層）進(jìn)行實時觀察，錯失風(fēng)險早期識別機(jī)會。
4. 物料特性適配：工藝設(shè)計存在盲區(qū)
輔料配伍未充分驗證：研發(fā)階段雖驗證了輔料配方的穩(wěn)定性，但未針對“主成分-輔料密度差異（主成分密度1.3g/cm3，輔料密度0.8g/cm3）”開展極端條件下的混合均勻性驗證，未預(yù)判到總混時間縮短或設(shè)備異常時的分散風(fēng)險；
物料批次銜接問題：該兩批次使用的微晶纖維素輔料雖質(zhì)量合格，但與前批次相比，顆粒粒徑分布更寬（D90從80μm增至120μm），進(jìn)一步加劇了總混時的分層風(fēng)險。
1. 緊急處置：快速阻斷風(fēng)險擴(kuò)散
產(chǎn)品與物料管控：對批號250701、250702的產(chǎn)品進(jìn)行全批次隔離，委托第三方實驗室進(jìn)行穩(wěn)定性復(fù)測，確認(rèn)無其他質(zhì)量風(fēng)險后，按規(guī)定程序進(jìn)行銷毀；對車間內(nèi)待使用的同批次輔料進(jìn)行重新檢驗，篩選粒徑分布符合歷史標(biāo)準(zhǔn)的物料投入生產(chǎn)；
設(shè)備緊急修復(fù)：更換總混機(jī)松動的攪拌槳葉螺栓，調(diào)整槳葉與罐體間隙至標(biāo)準(zhǔn)值，加裝“間隙檢測傳感器”，確保每次開機(jī)前自動校驗；在壓片機(jī)料斗內(nèi)安裝傾斜式導(dǎo)流板，避免物料分層，并對真空上料管增加“清潔后殘留物檢測”步驟（采用擦拭取樣+高效液相檢測）。
工藝臨時調(diào)整：將總混時間恢復(fù)至20分鐘，并額外增加5分鐘“慢速攪拌（轉(zhuǎn)速10rpm）”；制粒干燥后強(qiáng)制增加1.2mm篩網(wǎng)整粒工序，確保顆粒粒徑均勻。
2. 長效體系優(yōu)化：筑牢生產(chǎn)質(zhì)量防線
（1）設(shè)備管理體系升級
設(shè)備預(yù)防性維護(hù)：修訂《生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)規(guī)程》，將總混機(jī)攪拌槳葉間隙、上料管密封性等關(guān)鍵參數(shù)的檢查頻率從“每月1次”提升至“每批次1次”，建立設(shè)備維護(hù)電子檔案，關(guān)聯(lián)生產(chǎn)批次信息，實現(xiàn)可追溯；
設(shè)備智能化改造：在總混機(jī)、壓片機(jī)等關(guān)鍵設(shè)備上加裝“工藝參數(shù)實時監(jiān)控系統(tǒng)”，對攪拌轉(zhuǎn)速、混合時間、料斗物料高度等參數(shù)進(jìn)行實時采集，超限時自動報警并停機(jī)。
（2）生產(chǎn)工藝與操作規(guī)范完善
工藝驗證補(bǔ)充：針對主成分與輔料的密度差異，補(bǔ)充“不同混合時間、不同轉(zhuǎn)速”的混合均勻性驗證，制定《低溶解度主成分固體制劑混合工藝專項指南》；
操作培訓(xùn)強(qiáng)化：開展“含量均勻度風(fēng)險控制專項培訓(xùn)”，覆蓋生產(chǎn)、質(zhì)量所有相關(guān)人員，培訓(xùn)后通過“實操+理論”考核，不合格者暫停上崗；增加“工藝參數(shù)偏離預(yù)警”制度，操作人員需提前申請并經(jīng)質(zhì)量部門審批，方可調(diào)整參數(shù)。
（3）質(zhì)量監(jiān)控體系強(qiáng)化
過程檢測優(yōu)化：在總混工序增加“混合過程中取樣檢測”（每5分鐘取樣1次，檢測含量RSD值），壓片工序按“每15分鐘/每1000片”的頻率抽樣檢測含量均勻度，提前識別風(fēng)險；
數(shù)據(jù)追溯升級：搭建“生產(chǎn)-質(zhì)量數(shù)據(jù)聯(lián)動平臺”，將原料檢驗、設(shè)備參數(shù)、操作記錄、檢測結(jié)果等數(shù)據(jù)整合，實現(xiàn)“一鍵溯源”，便于快速定位異常環(huán)節(jié)。
此次口服固體制劑含量均勻度超標(biāo)事件，雖未造成產(chǎn)品上市流通，但暴露了企業(yè)在設(shè)備管理、工藝控制、人員操作等方面的短板?？偨Y(jié)事件處置與整改過程，可提煉三點核心經(jīng)驗，供行業(yè)參考：
1. 設(shè)備是生產(chǎn)質(zhì)量的“硬件基石”：需打破“設(shè)備僅需定期維護(hù)”的傳統(tǒng)思維，針對關(guān)鍵設(shè)備的核心部件（如總混機(jī)槳葉、壓片機(jī)料斗）建立“批次級”檢查機(jī)制，借助智能化手段實現(xiàn)參數(shù)實時監(jiān)控，避免“隱性故障”導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險；
2. 工藝設(shè)計需兼顧“理想狀態(tài)與極端場景”：研發(fā)階段不僅要驗證正常工藝下的質(zhì)量穩(wěn)定性，還需針對“物料特性差異、參數(shù)微小偏離”等極端場景開展驗證，提前預(yù)判風(fēng)險，避免生產(chǎn)過程中因突發(fā)情況導(dǎo)致質(zhì)量波動；
3. 人員操作是質(zhì)量控制的“最后一道防線”：需通過“專項培訓(xùn)+實操考核+過程監(jiān)督”三重機(jī)制，強(qiáng)化人員的質(zhì)量風(fēng)險意識，杜絕“為趕進(jìn)度簡化操作”的違規(guī)行為，同時建立“全員質(zhì)量反饋”通道，鼓勵操作人員及時上報異常。
結(jié)語：
口服固體制劑的含量均勻度直接關(guān)系患者用藥安全，任何環(huán)節(jié)的疏忽都可能引發(fā)嚴(yán)重后果。未來，藥企需以“全流程風(fēng)險管控”為核心，將質(zhì)量意識融入設(shè)備管理、工藝設(shè)計、人員操作的每一個環(huán)節(jié)，通過體系化建設(shè)提升抗風(fēng)險能力，切實保障藥品質(zhì)量穩(wěn)定，為患者提供安全、有效的藥品。
主要參考資料：
[1] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典（2025年版）四部[S]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2025：通則0941（含量均勻度檢查法）、通則0101（片劑）.
[2] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 口服固體制劑混合均勻性和含量均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2023年第15號）[Z]. 2023.
[3] 國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會. ICH Q7 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南[S]. 2016.
[4] 中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會. 制藥設(shè)備維護(hù)管理規(guī)范（YY/T 0992-2022）[S]. 北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2022.
[5] 王浩，張麗，李巖. 口服固體制劑含量均勻度影響因素及控制策略[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2024，55（3）：421-428.
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