10月17日，翰森制藥宣布與羅氏就其CDH17 ADC新藥HS-20110達(dá)成授權(quán)合作。羅氏將支付8000萬美元首付款和最高14.5億美元的里程碑付款，外加銷售分成，以獲得該藥物在大中華區(qū)外的全球權(quán)益。
HS-20110目前處于I期臨床階段，就是這么一款早期階段藥物，使得羅氏為其投入超百億元，那么CDH17有何魅力？
CDH17（鈣粘蛋白17）是一種膜細(xì)胞粘附蛋白，其發(fā)現(xiàn)已有二十年歷史。在提到CDH17時(shí)，通常將其與Claudin18.2靶點(diǎn)進(jìn)行比較，這是因?yàn)槎哂性S多相似之處。與Claudin18.2類似，在正常組織中，CDH17 高度局限于側(cè)膜，并隱藏在腸道緊密連接內(nèi)，而在50%-90%的胃腸道腫瘤中，CDH17 通常會(huì)過度表達(dá)且重新分布，使得其在癌細(xì)胞表面暴露，更容易被靶向。研究發(fā)現(xiàn)，CDH17在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等多種腫瘤組織中均有不同程度的表達(dá)。這些特性使其成為一個(gè)理想成藥靶點(diǎn)。
但是與Claudin18.2靶點(diǎn)已有藥物獲批上市，并且多款在研藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床后期的狀態(tài)不同，學(xué)界對CDH17與腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的相互作用機(jī)制，尚未完全闡明，再加上早期CDH17的單抗藥物研發(fā)失利，因此很長時(shí)間內(nèi)，CDH17都處于一種“低調(diào)”狀態(tài)，目前全球范圍內(nèi)尚無針對CDH17的創(chuàng)新藥獲批上市，也沒有被藥企重點(diǎn)關(guān)注。
近兩年來，隨著ADC技術(shù)的崛起，CDH17賽道開始熱鬧起來。
大概從2022年起，CDH17的熱度越來越旺。如今，全球已有超30款在研產(chǎn)品，涵蓋ADC、多抗、CAR-T等技術(shù)路徑。
Multitude Therapeutics（普眾發(fā)現(xiàn)）的AMT-676是一款進(jìn)展較快的CDH17 ADC，其采用TOPOi型payload，由人源化 CDH17 特異性 IgG1 抗體組成，DAR為 4。
此前Multitude Therapeutics已在澳大利亞啟動(dòng)了一項(xiàng)首次人體I期臨床研究，評估AMT-676在晚期實(shí)體瘤患者中的最大耐受劑量（MTD）/推薦2期劑量（RP2D）、安全性、耐受性等。
值得一提的是，國內(nèi)藥企在CDH17靶點(diǎn)研發(fā)上占據(jù)半壁江山。拓創(chuàng)生物的CDH17 ADC——TAVO307，采用TavoSelect技術(shù)平臺(tái)開發(fā)，DAR為4，通過高親和力抗體與MMAE毒素協(xié)同作用，在多種腫瘤模型中實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效腫瘤抑制且安全性良好。
宜聯(lián)生物的CDH17 ADC——YL217，基于公司的TMALIN平臺(tái)構(gòu)建，可在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中釋放有效載荷。目前 YL217 正在美國開展臨床 I 期研究。今年AACR大會(huì)上，宜聯(lián)生物公布了YL217 的早期研究數(shù)據(jù)。在 CDH17 高表達(dá)或低表達(dá)的體外、體內(nèi)模型中，該藥均表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤殺傷效果和良好的耐受性。
康諾亞的CDH17 ADC——CM518D1，在臨床前研究中顯示，具有較強(qiáng)的直接細(xì)胞毒殺傷作用和旁觀者效應(yīng)，具備良好的血漿穩(wěn)定性。今年6月，CM518D1在國內(nèi)開展了I/II 期臨床研究，以評價(jià) CM518D1 治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性和初步療效。
此次開展BD交易的翰森制藥的HS-20110，目前正在中國和美國開展用于治療結(jié)直腸癌（CRC）及其他實(shí)體瘤的全球I期臨床試驗(yàn)。
邁威生物的CDH17 ADC——7MW4911，基于公司的IDDC技術(shù)平臺(tái)開發(fā)而成，采用了新型可裂解連接子、以及為克服多藥耐藥機(jī)制設(shè)計(jì)的專有 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 MF-6 載荷，具有可控的藥物釋放及強(qiáng)效旁觀者效應(yīng)，目前已獲批中美臨床。
樂普生物的CDH17 ADC——MRG007，由人源化CDH17 IgG1單抗通過Synaffix的GlycoConnect技術(shù)特異性地與TOP1i Exatecan偶聯(lián)而成，DAR為4。目前已開展I/II期劑量遞增、確認(rèn)和擴(kuò)展臨床研究。今年1月，樂普生物宣布與ArriVent訂立獨(dú)家許可協(xié)議，將收取一次性首付款及近期里程碑付款合計(jì)4700萬美元，以及最高達(dá)11.6億美元的開發(fā)、注冊及銷售里程碑付款等。
先聲藥業(yè)的CDH17 ADC——SCR-A008，以抗CDH17人源化單克隆抗體與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑(CPT116)通過親水性可裂解連接子偶聯(lián)而成，DAR為8。
維立志博的LBL-054 是一款靶向CDH17/CD3 的T細(xì)胞銜接器（TCE），利用公司的LeadsBody技術(shù)平臺(tái)開發(fā)而來，在體外試驗(yàn)中，展現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性。
信達(dá)生物則首 創(chuàng)開發(fā)了EGFR/CDH17/CD16A三特異性抗體IBI3019，其在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，無論 KRAS 突變狀態(tài)及其他相關(guān)蛋白表達(dá)情況如何，IBI3019 體外療效均強(qiáng)于西妥昔單抗和埃萬妥單抗，且與KRAS抑制劑具有協(xié)同作用。
除此之外，國內(nèi)華東醫(yī)藥、橙帆醫(yī)藥、禮新醫(yī)藥、博銳生物、博奧信等，也已布局CDH17賽道，且以ADC為主。那么，為何國內(nèi)藥企能在CDH17賽道搶占先機(jī)？
創(chuàng)新藥行業(yè)是工程師紅利的典型載體。過去二十年國內(nèi)高校培養(yǎng)出大量理工科人才，加上眾多具有海外背景的研發(fā)人才回國，為行業(yè)積累了雄厚的研發(fā)力量。尤其在大分子藥物領(lǐng)域，中國在ADC、雙抗、三抗等領(lǐng)域具備一定優(yōu)勢。
特別是ADC的進(jìn)步主要依靠工程化創(chuàng)新，它的三個(gè)核心部件——抗體、連接子、載荷，如何進(jìn)行最優(yōu)化排列組合，至關(guān)重要。中國藥企依靠系統(tǒng)設(shè)計(jì)和工藝優(yōu)化，可實(shí)現(xiàn)突破，而這種特性與中國的產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢不謀而合。依靠中國藥企大量科研人員、高效研發(fā)，中國藥企很快將在全球創(chuàng)新藥供應(yīng)鏈中崛起，CDH17就是一個(gè)例子。
1. Cadherin-17 (CDH17) expression in human cancer: A tissue microarray study on 18,131 tumors Pathology - Research and Practice Volume 256, April 2024, 155175 DOI:https://doi.org/10.1016/j.prp.2024.155175.
2. Abstract 3500: LBL-054-CD3: An anti-CDH17 and CD3 bispecific antibody for the treatment of CDH17-positive gastrointestinal cancer. Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_1): 3500. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-3500.
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