隨著全球單抗生物藥專利到期高峰來臨，國內(nèi)生物類似藥也進入了發(fā)展的快車道，而且現(xiàn)在CFDA也對生物類似藥的研發(fā)持開放和鼓勵的態(tài)度，但與美國和歐盟生物類似藥的發(fā)展相比，國內(nèi)還是有一定差距，截止目前為止，美國 FDA批準的生物類似藥有9個（其中7個為單抗類產(chǎn)品），而歐盟共有13類40個品種的生物類似藥獲得了EMA的批準（單抗類產(chǎn)品14個），具體詳情請閱讀《生物類似藥未來格局縱橫談之美國篇》和《生物類似藥未來格局縱橫談之歐盟篇》。
2015年2月，為了推動生物醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展，CFDA發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》，由此國內(nèi)生物類似藥法規(guī)也開始逐漸完善，指導原則中對生物類似藥的定義和研發(fā)給出了明確的指導意見，2016年7月發(fā)布的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》又進一步規(guī)范了生物類似藥的概念，并提出"藥物審批時應當重點關注生物類似藥與原研藥質(zhì)量和療效的類似"等，2017年10 月 8 日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯(lián)合發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》再一次明確提出 " 支持生物類似藥 "，但是到目前為止我國真正的生物類似藥報批尚屬空白。
與化學仿制藥相比，生物類似藥的技術門檻和投資門檻都要高出很多。從技術角度來說，由于生物藥的復雜性，相同原料、一樣的工藝和制備方法，其蛋白產(chǎn)品的安全性和有效性也會有差異，因此在研發(fā)過程中其關鍵工藝參數(shù)以及過程控制非常關鍵，有許多步驟，如細胞培養(yǎng)的條件(溫度和營養(yǎng))、產(chǎn)品的加工、純化、儲存和包裝等各個環(huán)節(jié)都會影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個過程中的微小差別都可能會對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。另外質(zhì)量標準的建立和控制也是至關重要的一部分；另一方面從投資角度來說，一般認為生物類似藥研發(fā)通常需要8-10年甚至更長，而化學藥仿制藥則需要3-5年，而究其投資成本，一般一種典型的化學仿制藥成本為2-3百萬美元，而對于生物類似藥而言，這一數(shù)字則高達0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。
目前全球生物類似藥研發(fā)集中在阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那昔普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等專利已經(jīng)或即將過期的幾個大品種單抗上，國內(nèi)情況亦是如此，但是國內(nèi)按照生物類似藥申報的產(chǎn)品較少，下面我們重點介紹一下國內(nèi)幾種大單抗品種的研發(fā)進展情況：
利妥昔單抗
利妥昔單抗原研藥企為羅氏,該藥是全球第一個被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的單克隆抗體,1997年和1998年6月分別在美國與歐盟獲批上市。
目前歐盟共批準了6個利妥昔單抗的生物類似藥，分別是Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Truxima、山德士的Riximyo和Rixathon，以及Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Blitzima、Rituzena (以前稱為Tuxella)和Ritemvia。
2008年4月21日利妥昔單抗進入中國，商品名為Rituxan/美羅華，是羅氏單抗的三巨頭之一（分別為利妥昔單抗/美羅華、貝伐珠單抗/安維汀和曲妥珠單抗/赫賽汀）。2018年1月29日，復星醫(yī)藥復宏漢霖的的利妥昔單抗注射液被納入優(yōu)先審評，進入新藥上市階段，這是中國本土企業(yè)報產(chǎn)的首個生物類似藥，有望成為國內(nèi)首個生物類似藥（下圖）。利妥昔單抗注射液(重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液)是復星醫(yī)藥自主研發(fā)的大分子生物類似藥，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類風濕性關節(jié)炎的治療。
除此之外，信達生物、神州細胞工程兩家公司的產(chǎn)品已進入臨床Ⅲ期，中信國健已撤回。
阿達木單抗
阿達木單抗由艾伯維研發(fā),于2002年12月31日獲得美國FDA批準,2003年9月8日獲歐盟EMA批準，是全球生物制劑的明星產(chǎn)品，連續(xù)多年全球生物藥品銷售量第一。
目前，美國獲批的阿達木單抗生物類似藥有2個，分別是安進的Amjevita(adalimumab-atto)和勃林格殷格翰的Cyltezo (adalimumab-adbm)；歐盟獲批的產(chǎn)品有4個，分別是安進公司的生物類似藥Amgevita和Solymbic，三星生的Imraldi以及德國勃林格殷格翰的Cyltezo。
2010年2月26日阿達木單抗進入中國，商品名為Humira/修美樂，目前國內(nèi)阿達木單抗研發(fā)近20家企業(yè)。其中信達生物和百奧泰生物、復星醫(yī)藥的復宏漢霖進入臨床Ⅲ期，康寧杰瑞、通化東寶生物科技等進入臨床Ⅰ期。
英夫利昔單抗
英夫利昔單抗(Infliximab)是一種抗腫瘤壞死因子α（TNFα）的單克隆抗體藥物，由Janssen公司研發(fā)，分別于1998年8月和1999年8月獲得FDA和EMA批準上市。該藥能與TNFα結合，并中和TNFα的生理活性而發(fā)揮抗炎作用，用于治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎、斑塊狀銀屑病。
截至目前，美國獲批的英夫利昔單抗的生物類似藥有2個，分別是輝瑞公司和Celltrion公司的的生物類似藥infliximab-dyyb以及輝瑞公司的Ixifi (infliximab-qbtx)；EMA共批準了3個英夫利昔單抗的生物類似藥，分別是Hospira公司（Pfizer公司收購）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima以及Samsung公司的Flixabi。
英夫利昔單抗2007年5月17日進入中國，商品名為Remicade/類克。目前百邁博的英夫利昔單抗已申報生產(chǎn)并拿到批件，屬于臨床數(shù)據(jù)自查核查品種，海正藥業(yè)進入臨床Ⅲ期，其余在臨床早期階段。
依那西普
依那西普（Etanercept）是重組人TNF受體和人IgG-Fc的融合蛋白藥物，最早由安進公司研發(fā)，分別于1998年11月和2000年2月獲FDA和EMA批準上市。該藥物通過中和TNFα的體內(nèi)活性而發(fā)揮抗炎作用，用于類風濕關節(jié)炎、幼年類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和強制性脊柱炎共5種適應證的治療。
目前，F(xiàn)DA批準的依那西普的生物類似藥是山德士的Erelzi(etanercept-szzs)，在歐盟獲批上市的為Samsung公司的Benepali和山德士的Erelzi。
依那西普2010年2月26日進入中國，商品名為Enbrel/恩利，國內(nèi)依那西普仿制較早，中信國健的益賽普2005年獲批上市，遠早于2010年恩利進入國內(nèi)的時間；此外還有強克（上海賽金、2011年上市）、安佰諾（浙江海正、2015年上市）兩個TNFα融合蛋白同類產(chǎn)品，但是這三個產(chǎn)品并非真正意義的生物類似藥，它們都是按照舊法規(guī)按新藥申報，另外在結構上和依那西普有差異，臨床試驗并沒有按照頭對頭地設計。
曲妥珠單抗
曲妥珠單抗是羅氏旗下的基因泰克的原研產(chǎn)品， 適應癥為過表達 HER-2 的乳腺癌和過表達 HER-2 的轉移性胃癌和轉移性食管胃交界癌。
目前，F(xiàn)DA獲批的曲妥珠單抗為Mylan和Biocon公司的Ogivri (trastuzumab-dkst)；歐盟批準的為Samsung Bioepis Co. Ld公司Ontruzant。
曲妥珠單抗2002年9月5日進入中國，商品名為Herceptin/赫賽汀。目前復星醫(yī)藥復宏漢霖、嘉和生物和安科生物的研發(fā)已進入臨床Ⅲ期，華蘭基因工程等已進入臨床Ⅰ期，中信國健已撤回。
貝伐珠單抗
貝伐珠單抗是羅氏（基因泰克）研發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體，用于治療轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌等各類轉移性癌癥。2004年2月26日和2005年1月12日分獲FDA和EMA批準上市。
目前安進和 艾爾健(Allergan) 公司的Mvasi (bevacizumab-awwb)已分別在美國和歐盟獲批上市。
貝伐珠單抗2010年2月26日進入中國，商品名Avastin/安維汀。目前國內(nèi)的齊魯制藥和信達生物研發(fā)已進入臨床Ⅲ期，復星醫(yī)藥復宏漢霖等公司進入Ⅰ期臨床試驗。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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