中國(guó)是中藥的發(fā)源地和主要生產(chǎn)國(guó)家。隨著歷史的發(fā)展，中藥隨著華人的足跡也開(kāi)始向全球擴(kuò)展。歐盟境內(nèi)使用中藥的歷史也具有很長(zhǎng)時(shí)間。但是不同的是，歐盟各國(guó)藥政當(dāng)局對(duì)于中藥管理和中國(guó)對(duì)于中藥管理有一定差距：第一就是歐盟把傳統(tǒng)中藥的一部分?jǐn)P棄掉，只選擇植物藥來(lái)作為藥品來(lái)使用和管理；而對(duì)于礦物藥和動(dòng)物藥，出于保護(hù)動(dòng)物和人體安全考慮，不認(rèn)可中藥中的礦物藥組分和動(dòng)物來(lái)源組分。第二方面，即使采用植物藥，歐盟官方也認(rèn)為植物藥組方盡量簡(jiǎn)單；一般植物藥制劑的藥材來(lái)源不超過(guò)3種，過(guò)多處方組分形成的復(fù)雜效應(yīng)是很難控制和評(píng)價(jià)的。

       自2003年歐盟實(shí)施植物藥簡(jiǎn)化注冊(cè)以來(lái)，隨著注冊(cè)要求提高，中國(guó)境內(nèi)的制藥企業(yè)產(chǎn)品在歐盟以藥品身份注冊(cè)的植物藥愈發(fā)減少，目前不超過(guò)10種；這顯然和中國(guó)作為中藥發(fā)源地和中藥生產(chǎn)大國(guó)不相稱(chēng)。為了更好的讓中國(guó)中藥企業(yè)了解歐盟對(duì)于傳統(tǒng)植物藥的管理政策，筆者對(duì)歐盟《Questions & Answers on the EU framework for (traditional) herbal medicinal products, including those from a 'non-European' tradition》進(jìn)行編譯和解讀，希望可以對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)有所裨益。這份政策問(wèn)答包含24個(gè)技術(shù)問(wèn)題，分為三部分進(jìn)行介紹。這份文件第二部分包含10個(gè)問(wèn)題，分別是問(wèn)題8-問(wèn)題17，主要介紹傳統(tǒng)植物藥的特定條款。

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       問(wèn)題8、傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品可獲得哪些適應(yīng)癥？

       回答8：在NTA的第2A卷第1章的3.4部分"傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品程序"中找到指南。

       "適應(yīng)癥必須完全適用于傳統(tǒng)的中草藥產(chǎn)品，根據(jù)其組成和目的，是為了在沒(méi)有醫(yī)生的指導(dǎo)下用于診斷或處方或監(jiān)測(cè)治療。然而，為了避免使用傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品治療更嚴(yán)重的疾病，傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的適應(yīng)癥可能是指醫(yī)生在排除嚴(yán)重病情后使用。在任何情況下，傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品仍然是用于在沒(méi)有醫(yī)生的監(jiān)督下用于診斷、處方或監(jiān)測(cè)治療。傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品必須是一種非處方藥。

       EMA還在植物藥專(zhuān)論建立的章節(jié)發(fā)表了這方面的公開(kāi)聲明。

       關(guān)于治療適應(yīng)癥的進(jìn)一步指南可以在以下HMPC指南中找到:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003644.pdf

       HMPC表達(dá)過(guò)這種觀點(diǎn)：包括疾病、失調(diào)或病癥如癌癥、**疾病、肝炎或流感等感染性疾病、心衰等心血管疾病、糖尿病等代謝性疾病之類(lèi)的治療適應(yīng)癥，在傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品中是不可接受的。與傳統(tǒng)藥物的具體概念有關(guān)的適應(yīng)癥，如果符合給定的安全的自我用藥的標(biāo)準(zhǔn)，即適用于傳統(tǒng)用途的適應(yīng)癥，可能是可以接受的。

       適合傳統(tǒng)的使用。傳統(tǒng)的性質(zhì)和類(lèi)型應(yīng)該隨適應(yīng)癥清楚地表達(dá)出來(lái)。要避免將復(fù)雜的傳統(tǒng)術(shù)語(yǔ)轉(zhuǎn)換成現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的概念和術(shù)語(yǔ)，除非它能保證兩種含義完全相同。如果所聲稱(chēng)的是基于一個(gè)特定的傳統(tǒng)概念，而不是從藥理學(xué)模型推導(dǎo)出來(lái)的，則應(yīng)避免從藥理學(xué)行為中得到的術(shù)語(yǔ)。

       問(wèn)題9：一種傳統(tǒng)的中草藥產(chǎn)品要證實(shí)其藥用時(shí)間有多長(zhǎng)?

       回答9：注冊(cè)為傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的申請(qǐng)應(yīng)對(duì)討論的中草藥產(chǎn)品的功效附有參考文獻(xiàn)或鑒定材料,或者對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品,在申請(qǐng)日期之前已經(jīng)作為藥用至少30年,包括歐盟內(nèi)部至少15年。

       HMPC為解釋"相應(yīng)產(chǎn)品"的含義已建立了指南:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003644.pdf

       對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品定義為:

       o相同的活性成分，不考慮使用的輔料，

       o相同或相似的預(yù)期目的，

       o等效強(qiáng)度和劑量學(xué)，

       o同樣或類(lèi)似的給藥途徑。

       由于法規(guī)指的是同一種有效成分，所以中草材和中草藥制劑在活性物質(zhì)的申報(bào)上必須是相同的。" 這將包括植物/植物部位，中草本制劑的類(lèi)型以及提取所用的主要的溶劑。由于藥物/萃取比可能難以從文獻(xiàn)中檢索，與市場(chǎng)上的一系列同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較可能是可以接受的。

       如果沒(méi)有類(lèi)似的產(chǎn)品目前在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，參考科學(xué)參考手冊(cè)，成員國(guó)的官方的處方或官方藥典的成員國(guó)可以考慮。

       固定組合中單一活性成分的傳統(tǒng)應(yīng)用的證據(jù)不足以證明建立組合產(chǎn)品中的傳統(tǒng)應(yīng)用。

       在時(shí)間段內(nèi)如果成分的數(shù)目或數(shù)量減少，也滿(mǎn)足要求。然而，應(yīng)該考慮，這樣的減少或去除是否可能導(dǎo)致其余成分的劑量增加，從而對(duì)必要的安全性進(jìn)行更廣泛的評(píng)估。多個(gè)活性成分或劑量顯著減少可能讓人難以接受一種適應(yīng)癥的合理性

       可參見(jiàn)問(wèn)答10和問(wèn)答11。

       問(wèn)題10：對(duì)傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品長(zhǎng)期應(yīng)用的證據(jù)的充分性存疑時(shí)，會(huì)發(fā)生什么情況?

       回答10：當(dāng)一個(gè)成員國(guó)對(duì)傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品長(zhǎng)期應(yīng)用的證據(jù)充分性存疑，它可以根據(jù)指令2001/83/EC號(hào)第16c(1)c條將該問(wèn)題提交給HMPC。

       關(guān)于此引證程序的指南載于NtA第2A卷第3章:

       "在提交傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)應(yīng)成員國(guó)的要求，可以開(kāi)始這一引證。"

       HMPC要求起草產(chǎn)品長(zhǎng)期使用的證據(jù)充分性的觀點(diǎn),或相應(yīng)的產(chǎn)品,它已經(jīng)在申請(qǐng)日期之前藥用至少30年,包括在歐盟至少15年。

       問(wèn)題11：如果一種傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品符合簡(jiǎn)化注冊(cè)的條件，但在歐盟的藥用使用時(shí)間少于15年，會(huì)發(fā)生什么情況呢?

       回答11：當(dāng)一個(gè)會(huì)員國(guó)確定一種草藥產(chǎn)品符合傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)的資格，但在歐盟使用不到15年，它可以根據(jù)指令2001/83/EC第16c(4)條將該問(wèn)題提交給HMPC。

       關(guān)于此引證程序的指南載于NtA第2A卷第3章:

       HMPC要求就中草藥產(chǎn)品是否符合傳統(tǒng)應(yīng)用注冊(cè)提出意見(jiàn)，盡管它在歐盟使用了不到15年。

       除了發(fā)表這一觀點(diǎn)之外，HMPC還評(píng)估了建立一種草藥專(zhuān)著的可能性，用于中藥材、中草藥制劑和/或其組合。

       當(dāng)建立專(zhuān)著時(shí)，成員國(guó)在作出最終決定注冊(cè)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)考慮到。

       問(wèn)題12：哪些活性成分可以成為傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的一部分?

       回答12：指示2001/83/EC規(guī)定中草藥產(chǎn)品只含有一種或多種中草藥材或草藥制劑或其組合的活性成分。合成的物質(zhì)、動(dòng)物來(lái)源的成分和化學(xué)物質(zhì)不能作為(傳統(tǒng))草藥產(chǎn)品的有效成分。

       HMPC已經(jīng)確立了對(duì)中草藥材和中草藥制劑的定義解釋的指南，特別是它與一些草藥來(lái)源的純化化合物有關(guān)。

       這類(lèi)指南可以在"關(guān)于中藥制劑提取物提純水平的讀后報(bào)告"(EMA/HMPC/186645/2008)以及以下問(wèn)答文件中找到:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2011/03/WC500104038.pdf

       傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品如果有輔助作用，可以含有維生素和礦物質(zhì)。在注冊(cè)文件中應(yīng)證明輔助行為是正當(dāng)?shù)?。他們?yīng)滿(mǎn)足《文件質(zhì)量部分中活性物質(zhì)要求總結(jié)指南》(CHMP/QWP/297/97修訂)的要求。

       問(wèn)題13：在組合產(chǎn)品評(píng)估中，單一活性成分的數(shù)據(jù)值是多少?

       回答13：HMPC發(fā)布了一份關(guān)于中草藥產(chǎn)品/傳統(tǒng)中草藥組合產(chǎn)品質(zhì)量的具體指南。

       HMPC還發(fā)布了一份關(guān)于中藥材/中草藥制劑固定組合的臨床評(píng)估指南。

       在歐盟授權(quán)或注冊(cè)框架是基于一種已完成的藥物產(chǎn)品。它可能是一個(gè)(或多個(gè)HS)和一個(gè)(或更多)HP的組合，然而，證據(jù)必須與這種組合有關(guān)。

       為了支持組合的申請(qǐng)，期望有關(guān)于組合的數(shù)據(jù)。然而，為了證明組合中某些特定數(shù)據(jù)的缺失，可能包括關(guān)于單個(gè)物質(zhì)(文獻(xiàn)或?qū)嶋H數(shù)據(jù))的信息，以證明缺乏某些特定數(shù)據(jù)的組合。

       維生素和礦物質(zhì)，參見(jiàn)Q&A 4和Q&A 12。

       問(wèn)題14：根據(jù)非西方醫(yī)藥系統(tǒng)，歐盟立法對(duì)傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品有特定的要求嗎?

       回答14：歐盟立法確立了"30年醫(yī)藥應(yīng)用"的可能參考，以證明其有效性是合理的，但并未對(duì)那些傳統(tǒng)上已在歐盟以外地區(qū)使用的產(chǎn)品進(jìn)行區(qū)分。

       此類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)必須具備以下條件:

       -他們必須符合"傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品"的定義(見(jiàn)Q&A 4)

       -藥品或相應(yīng)產(chǎn)品，在申請(qǐng)日期前至少使用30年。

       -歐盟至少藥用15年 (參見(jiàn)Q&A 11)。

       所有的要求都適用于所有的"傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品"。

       指令2001/83/EC介紹了對(duì)傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品標(biāo)簽的一些具體要求，如第16g(2)條中所述。除指令2001/83/EC的第54至65條的要求外，任何標(biāo)簽及用戶(hù)說(shuō)明書(shū)中必須包含一份功效聲明，說(shuō)明該產(chǎn)品是一種傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品，其用途僅限于基于長(zhǎng)期使用的特定適應(yīng)癥。標(biāo)簽的一個(gè)可選元素與傳統(tǒng)的性質(zhì)有關(guān):指令2001/83/EC允許成員國(guó)要求產(chǎn)品的標(biāo)簽及其用戶(hù)說(shuō)明書(shū)注明所討論的傳統(tǒng)性質(zhì)，例如有關(guān)非西藥系統(tǒng)的參考。這取決于國(guó)家主管當(dāng)局在該成員國(guó)的國(guó)家決定。

       問(wèn)題15：要證明傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品的質(zhì)量有什么要求?

       回答15：如問(wèn)答5中所示，中草藥產(chǎn)品的質(zhì)量與傳統(tǒng)的使用無(wú)關(guān)。所有草藥產(chǎn)品的一般質(zhì)量要求都適用于傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品。

       指令2001/83/EC的附件I的第三部分規(guī)定了與確定的、不同類(lèi)型的醫(yī)藥產(chǎn)品的性質(zhì)有關(guān)的具體要求。第三部分第4節(jié)給出了中草藥產(chǎn)品的具體要求。這些要求也適用于傳統(tǒng)的中草藥產(chǎn)品。

       HMPC為草藥產(chǎn)品和傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品建立了質(zhì)量方面的科學(xué)指導(dǎo)方針。他們可以在EMA的網(wǎng)站上找到:

       http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000365.jsp&mid=WC0b01ac0580029569

       它們包括藥用植物種植和采集的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(gacp)指南，主要涉及植物材料的收集、種植和收獲。中草藥材的制備也必須遵循GMP;特別是附件7中提供了中草藥產(chǎn)品的具體指南。

       在準(zhǔn)備申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)該考慮到科學(xué)指南。在申請(qǐng)中，申請(qǐng)人必須證明與指南中偏離情況是合理的。還可參考問(wèn)答12。

       問(wèn)題16：證明傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品安全性的要求是什么?

       回答16：申請(qǐng)人必須通過(guò)安全性數(shù)據(jù)的參考文獻(xiàn)回顧和專(zhuān)家報(bào)告以及成員國(guó)主管當(dāng)局可能要求的任何必要的補(bǔ)充數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)藥品的安全性。文件證明的人類(lèi)使用時(shí)間將是評(píng)估的一個(gè)重要因素。

       HMPC在這一領(lǐng)域已建立了指導(dǎo)方針:中草藥產(chǎn)品市場(chǎng)授權(quán)申請(qǐng)中以及簡(jiǎn)化注冊(cè)申請(qǐng)中(作為一種傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品)非臨床文件的指南(文獻(xiàn)和混合申請(qǐng))(EMEA/HMPC/32116/2005)。

       據(jù)報(bào)道，草藥產(chǎn)品在歐盟內(nèi)外廣泛使用。這種廣泛的使用已經(jīng)產(chǎn)生了大量與非臨床安全有關(guān)的參考文獻(xiàn)。然而，出版的傳統(tǒng)中草藥制劑的非臨床試驗(yàn)往往是不完整的或不符合當(dāng)今最先進(jìn)的趨勢(shì)。公布的毒理學(xué)信息，良好的臨床經(jīng)驗(yàn)（關(guān)于人類(lèi)使用的時(shí)間和范圍），流行病學(xué)研究和數(shù)據(jù)，以及人類(lèi)廣泛使用獲得的上市后經(jīng)驗(yàn)可能有助于避免不必要的動(dòng)物試驗(yàn)(指令2001/83 / EC,附件I,第II (1)b)。

       關(guān)于非臨床試驗(yàn)的一般科學(xué)指南可在以下找到:

       http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000402.jsp&mid=WC0b01ac0580029571

       中草藥制劑長(zhǎng)期應(yīng)用有時(shí)甚至是超過(guò)幾個(gè)世紀(jì)應(yīng)用的參考文獻(xiàn)的具體特性可能需要申請(qǐng)人和國(guó)家主管當(dāng)局就如何準(zhǔn)備這些申請(qǐng)?zhí)岢鲱A(yù)先提交的討論/科學(xué)建議。

       問(wèn)題17：如何申請(qǐng)中草藥產(chǎn)品/傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品？

       回答17：申請(qǐng)必須以NtA中第2B卷所提到的格式提交。

       人用藥用產(chǎn)品的申請(qǐng)文件應(yīng)遵循共同的結(jié)構(gòu)。

       技術(shù)文件(CTD)，分為五個(gè)模塊:

       1。行政和處方信息

       2。模塊3至5的概述和總結(jié)。

       3。質(zhì)量(制藥文件)

       4。非臨床（藥理學(xué)/毒理學(xué)）

       5。臨床療效及安全性(臨床試驗(yàn))

       傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品的簡(jiǎn)化注冊(cè)，HMPC已經(jīng)建立了特定的指南，包括一個(gè)索引表:傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)使用CTD格式的指南(EMA/HMPC/71049/2007)。

       本指南中所述的模塊2.3和模塊3的指南也與中草藥產(chǎn)品的上市申請(qǐng)授權(quán)申請(qǐng)相關(guān)。

       （未完待續(xù)）

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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