口服胰島素真的只是空中樓閣嗎？

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2018-07-10

在最新一期的美國《國家科學院學報》上，美國哈佛大學和加利福尼亞大學圣巴巴拉分校的研究人員報告了一種腸溶胰島素膠囊，該膠囊內的胰島素由膽堿和香葉酸組成的離子液體攜帶。其中膽堿是美國食品和藥物管理局推薦每日攝入的營養(yǎng)物質，而香葉酸是小豆蔻和檸檬草中的常見組分，廣泛用于食品添加劑。

口服胰島素

在最新一期的美國《國家科學院學報》上，美國哈佛大學和加利福尼亞大學圣巴巴拉分校的研究人員報告了一種腸溶胰島素膠囊，該膠囊內的胰島素由膽堿和香葉酸組成的離子液體攜帶。其中膽堿是美國食品和藥物管理局推薦每日攝入的營養(yǎng)物質，而香葉酸是小豆蔻和檸檬草中的常見組分，廣泛用于食品添加劑。據(jù)介紹，膽堿-葉酸離子液體能顯著增強胰島素的細胞外轉運，這種膠囊在小腸堿性環(huán)境中才會溶解，可防止胰島素被胃腸道中的酶降解，幫助胰島素滲入腸道，而且不會引發(fā)機體排斥，易于生產且能在室溫下保存2個月，保質期優(yōu)于市面上常用的胰島素注射液，研究人員下一步計劃開展動物實驗。

口服胰島素給藥方式一直是糖尿病患者的渴望和研究者的追求。胰島素是一種蛋白質，直接口服胰島素會因酶解或化學降解作用而失活，所以，要實現(xiàn)胰島素的口服給藥方式就必須克服唾液和胃腸道消化液對胰島素的消化作用。因此，如何保護胰島素在口服后完整的進入血液循環(huán)發(fā)揮生理作用是的難題。為此，國內外藥學工作者一直致力于研發(fā)新型口服胰島素釋放體系，以一定的載體包埋胰島素，以避免胰島素被胃腸蛋白酶降解，提高其在胃腸道內的穩(wěn)定性，并有利于腸道黏膜對胰島素的攝取和轉運，將胰島素包埋于載體中，還可以緩釋胰島素，延長其作用時間。

目前，包括胰島素在內的蛋白質生物利用率普遍不到1%，導致口服胰島素生物利用率低的主要原因是胰島素易降解，且腸道吸收率低。研究認為，只有將蛋白質藥物的生物利用率提高到30%-50%，才有使用價值。為克服胰島素降解，增加胰島素的吸收，研究者們做了較多研究并申請了專利，如葡萄牙科英布拉大學2007年申請的專利（EP20070834914），將胰島素包被在凝膠亞微米顆粒內，在小鼠的實驗中，該項技術不僅可以使胰島素逃過蛋白酶的降解，還可以促進腸細胞對蛋白的吸收，使胰島素的生物利用率提高到34%。Farid Bennis在2008年申請的專利（US8309123），使用一種緩沖劑將藥劑所處的環(huán)境PH值調節(jié)至4-8之間。糖尿病制藥巨頭Novo Nordisk在2010年申請了一項修飾胰島素的專利（WO2009133099），該專利在胰島素上加了D-B-C-A-E五個氨基酸組成的序列，這樣就可避免蛋白酶的識別，Novo Nordisk在2014年獲得了使用脂肪酸?；被幔‵A-aa's）作為腸道滲透增強劑（US20140056953），促進腸道對胰島素的吸收?？诜葝u素制造商Oshadi Drug Administration Ltd在2010年申請了使用納米顆粒包被胰島素的專利（US20100278922）。Robert Patrick Doyle在2010年將胰島素連接到維生素B12上并申請了專利（US20110092416）等等。

近年來，國內外口服胰島素制劑的研究日趨成熟。隨著載體材料改進，胰島素口服制劑的生物利用度不斷提高，但遺憾的是，很多還不能完全達到臨床使用要求。目前，胰島素的降解問題逐步得到解決，但是吸收仍舊是一大難題。在臨床研究中，口服胰島素也不乏有進入臨床III期實驗的，如Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1獲得FDA批準，于2015年開展臨床III期試驗，但截至筆者發(fā)稿前，也未能查閱到其臨床試驗結果。Novo Nordisk公司也正對索馬魯肽（Semaglutide）口服劑型開展III期臨床試驗。但是，索馬魯肽（Semaglutide）口服劑型存在一個大問題就是給藥劑量。部分臨床數(shù)據(jù)顯示索馬魯肽（Semaglutide）口服劑型如果要發(fā)揮較好的降糖作用，需要的活性成分劑量是皮下注射劑的300倍，即皮下注射索馬魯肽（Semaglutide）每周給要一次，每次給藥1毫克。如果口服給藥，每天要服用索馬魯肽（Semaglutide）40毫克。盡管如此，筆者對口服胰島素這一偉大工程依然是樂觀的，也希望口服胰島素能更好地糖尿病患者帶來康復。

參考文獻：

[1] 美國開發(fā)出一種胰島素口服膠囊：1型糖尿病患者有望告別注射

https://mp.weixin.qq.com/s/nRv-flCd-vHM6WcsN-gPIg

[2] 折騰了近100年的口服胰島素，究竟何時才能上市？

https://mp.weixin.qq.com/s/2OxWfCMeLDLGldM3JGlOmw

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學食品科學與工程學院，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。