談及世界創(chuàng)新藥物審評的風(fēng)向標(biāo)，美國FDA和歐盟都是貢獻(xiàn)卓著，其藥物審評機(jī)構(gòu)的不懈努力，為全世界的人類提供了諸多的創(chuàng)新藥物及新技術(shù)。
為了搶占市場，很多制藥公司的新藥會(huì)同時(shí)或先后向FDA以及歐盟遞交申請，F(xiàn)DA的創(chuàng)新藥物審評及受理主要由其下屬部門藥審中心CDER負(fù)責(zé)，簡要流程如下圖1：
圖1 FDA 新藥申請簡要流程圖
歐盟由于其組成的復(fù)雜性，其藥物注冊一般有3種途徑：一是歐洲藥品審評管理局的集中審批；二是成員國審批；三是成員國互認(rèn)可程序。集中審批指一旦通過歐洲藥品審評管理局的集中審批，藥品就可以在所有歐盟成員國的市場上自由銷售。成員國審批就是在歐盟成員國內(nèi)進(jìn)行藥品審批，需要按照各國醫(yī)藥法規(guī)及其最新技術(shù)要求遞交相應(yīng)的申報(bào)資料。成員國互認(rèn)可程序是在成員國審批的基礎(chǔ)上再擴(kuò)展到其他國家。如果有成員國對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性存在懷疑，則啟動(dòng)歐盟裁決審評程序，形成對成員國有約束力的決議。
以集中審批為例，其具體程序一般分為以下兩個(gè)階段：（1）申報(bào)資料的審評階段；（2）審評結(jié)論形成階段。申請者直接向EMA提出藥品上市許可的申請，EMA在對藥品進(jìn)行審評后，向歐盟委員會(huì)提出傾向性意見，歐盟委員會(huì)依據(jù)此意見決定是否給予該產(chǎn)品歐盟層面上的上市許可證。
由于FDA及歐盟的審評機(jī)制不同，即使是同時(shí)申請的藥品，二者的批準(zhǔn)時(shí)間也有差異，有時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)意見相左的情況：
2018年3月22日，EMA的人用委員會(huì)（CHMP）否決了Portola藥業(yè)的血栓新藥Dexxience (Betrixaban，貝曲西班)和Radius International公司的骨質(zhì)疏松癥治療藥物Eladynos (Abaloparatide，安巴洛他定)，2018年5月31日人用委員會(huì)（CHMP）再次否決了AVI Biopharma International公司的 Exondys。
Dexxience 該藥于2017年6月23日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，用于因急性內(nèi)科疾病而住院的成年靜脈血栓栓塞(VTE)患者的預(yù)防。CHMP拒絕的理由是，臨床資料沒有令人滿意地表明該藥物用于最近因醫(yī)學(xué)疾病而入院患者血栓預(yù)防時(shí)獲益超過其風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究的結(jié)果被認(rèn)為是不可靠的，因?yàn)槲传@得某些血栓相關(guān)檢查的結(jié)果。貝曲沙班治療組患者的出血事件多于對照組?？紤]到該藥預(yù)計(jì)將用于伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，這一點(diǎn)是很重要的安全性問題。
Eladynos 該藥于2017年4月28日經(jīng)FDA批準(zhǔn)，用于治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。CHMP拒絕的理由是無法確定獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。主要研究未能令人滿意的證明，在絕經(jīng)后女性中阿巴帕肽可有效預(yù)防非椎骨骨折。有兩個(gè)研究中心因?yàn)槲醋裱璆CP，獲得的數(shù)據(jù)不可靠，需要從研究中剔除。此外，從安全的角度，因?yàn)榻^經(jīng)后女性的心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)升高，CHMP擔(dān)心該藥會(huì)增加心臟風(fēng)險(xiǎn)。
Exondys 該藥于2016年9月19日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。CHMP拒絕的理由是無法確定獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。主要研究僅有12名患者，而且與安慰劑比較的時(shí)間不足，主要研究結(jié)果和歷史資料的比較方法不能令人滿意地證明該藥有效。
值得注意的是，CHMP作出否決的建議后，申報(bào)企業(yè)可以提出進(jìn)一步審查的要求，經(jīng)過進(jìn)一步審查程序，2018年7月26日CHMP已對Dexxience和Eladynos作出最終否決的確認(rèn)建議，但還未對Exondys作出最終意見。而事實(shí)上，也有經(jīng)過進(jìn)一步審查后最終獲批的情況。
例如2018年2月22日，EMA的人用委員會(huì)（CHMP）否決了Puma Biotechnology 公司的乳腺癌藥物Nerlynx(neratinib,來那替尼)，該藥2017年7月已經(jīng)FDA批準(zhǔn)，但是經(jīng)過企業(yè)要求的進(jìn)一步審查程序后，2018年6月28日CHMP最終給出了支持的觀點(diǎn)。
從上面例子可以看出，盡管FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了某些藥品。但是EMA基于自己的慎重考慮和科學(xué)判斷，做出了不同的判斷。上述案例既不是開始，更不是結(jié)束，以后類似情況還會(huì)有很多。我們也希望中國CDE不斷健全審評機(jī)制，提高審評科學(xué)性和效率，可以不斷做出符合中國國內(nèi)用藥安全需要的科學(xué)決策。
參考資料：
1.http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=search.jsp&q=NERLYNX&btnG=Search&mid=WC0b01ac058001d127
2. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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